Dlaczego rak jest tak trudnym przeciwnikiem?
Jest bardziej zmienny niż kameleon. Konkretny typ nowotworu może wyglądać całkiem inaczej u różnych pacjentów, ponieważ u każdego mogą pojawiać się inne mutacje. W dodatku każdy nowotwór zmienia się z upływem czasu – nawet jeśli opracujemy terapię dla wcześnie rozpoznanego nowotworu, to nie znaczy, że będzie ona równie skuteczna w dalszych fazach rozwoju choroby.
Czy jest w takim razie nadzieja, że uda się wygrać z rakiem?
Myślę, że to możliwe. Istnieją już pierwsze szczepionki przeciwnowotworowe. Na przykład szczepionka przeciw wirusowi HPV, która w Wielkiej Brytanii praktycznie wyeliminowała raka szyjki macicy w szczepionej populacji. W przypadku nowotworów, których nie wywołują wirusy, będzie to trudniejsze. Sądzę jednak, że to osiągalny cel. Możliwe, że należy się skupić na wczesnych stadiach rozwoju choroby, kiedy układ immunologiczny jeszcze dobrze funkcjonuje.
W waszej pracy chodzi o to, by sam układ odpornościowy likwidował zagrożenie. Dlaczego system immunologiczny ma z nowotworami aż tak poważny problem?
Po pierwsze, sami często sprawiamy, że nasz układ odpornościowy działa słabiej. Nie wysypiamy się, palimy papierosy, prowadzimy siedzący tryb życia, stresujemy się. Każdego dnia w naszych komórkach mogą pojawiać się mutacje i chociaż mamy różne mechanizmy korekcji błędów lub uśmiercania nieprawidłowych komórek, to organizm po jakimś czasie po prostu nie daje rady naprawiać wszystkiego.
Po drugie, nowotwory są w stanie oszukiwać układ odpornościowy czy wręcz wykorzystywać go do własnych celów. Przykładem jest to, w jaki sposób wpływają na limfocyty T regulatorowe. Prawidłowym zadaniem komórek regulatorowych jest utrzymanie tolerancji własnych tkanek i niedopuszczenie do ich uszkodzenia przez komórki autoreaktywne, które mogą pojawić się w naszym organizmie. Limfocyty T regulatorowe chronią nas więc przed chorobami autoimmunologicznymi, na przykład przed cukrzycą typu 1, stwardnieniem rozsianym czy chorobą Hashimoto. Z tego względu nowotwory często wykorzystują właśnie te właściwości limfocytów T regulatorowych, żeby doszło do rozwoju tolerancji zmutowanych komórek i aby układ immunologiczny ignorował raka.
Nowotwory produkują też tak zwane pęcherzyki zewnątrzkomórkowe. Za ich pośrednictwem wysyłają do odległych miejsc naszego organizmu substancje, które jeszcze bardziej upośledzają odpowiedź układu immunologicznego i przygotowują tkanki do przyjęcia przerzutów. Te pęcherzyki oraz opracowanie obrony przed nimi są także przedmiotem badań naszego zespołu.
W jaki sposób można wesprzeć układ odpornościowy w tej walce?
Nasz zespół na początku sprawdza, jakie unikatowe cechy ma dany nowotwór oraz które komórki układu immunologicznego go rozpoznają. Kiedy już je zidentyfikujemy, staramy się ustalić, w jaki sposób nowotwór je unieszkodliwia. Kolejnym etapem będzie genetyczna modyfikacja tych komórek w taki sposób, aby były niewrażliwe na działania raka. W bardziej zaawansowanych stadiach choroby może pojawić się tu jednak problem. Czasem okazuje się, że komórki układu immunologicznego pacjenta, które potrafią rozpoznać nowotwór, zostały przez niego już unieszkodliwione do takiego stopnia, że nie nadają się do terapii. Jednym z rozwiązań, jakie bierzemy pod uwagę, jest więc pobieranie komórek od osób zdrowych i zmodyfikowanie ich w celu wykorzystania w procesie leczenia. Chciałabym tutaj podkreślić, że to nie jest science fiction. To wszystko da się zrobić. Jest to po prostu inżynieria na poziomie molekularnym, taka bardziej precyzyjna przebudowa. Najważniejsze, żeby dokładnie ustalić, gdzie znajdują się słabe punkty naszego układu immunologicznego oraz słabe punkty nowotworu.
Wspominała pani, że każdy nowotwór jest nieco inny. To zapewne utrudnia tworzenie takich terapii.
To prawda, ale w przypadku naszej metody sposób postępowania za każdym razem jest taki sam. To znaczy wybieramy inny zestaw komórek dla danego pacjenta, ale procedura tego wyboru, sposób hodowli komórek czy ich podania są stałe.
To oznacza, że szczepionki na konkretny rodzaj nowotworów nie będzie można po prostu kupić w aptece. Każdorazowo będzie musiała być przygotowywana dla konkretnego pacjenta.
Na razie jeszcze tak. Jestem jednak przekonana, że jeśli zbierzemy wystarczająco dużo informacji, to pewnego dnia okaże się, że możliwe będzie też stworzenie bardziej uniwersalnej szczepionki. Choć może stanie się to już nie za mojego życia.
Na czym konkretnie skupia się więc teraz praca ICCVS? Co udało się wam osiągnąć, a czym będziecie się zajmować w najbliższej przyszłości?
W ciągu ostatnich trzech lat złożyliśmy już dziewięć wniosków patentowych dotyczących ochrony opracowanych przez nas sposobów identyfikacji unikatowych cech nowotworu, monitorowania stanu zdrowia pacjentów czy prowadzenia hodowli komórkowych. W najbliższej przyszłości będziemy optymalizować te metody i sprawdzać ich bezpieczeństwo, aby rozpocząć badanie kliniczne. Ważny kierunek naszych badań rozwinął się na bazie wiedzy, że wszystkie komórki jądrzaste, w tym komórki nowotworowe, prezentują antygeny. Tzn. mają na swojej powierzchni receptory (tzw. receptory głównego układu zgodności tkankowej, MHC), które pokazują układowi immunologicznemu fragmenty białek (peptydy). Komórki układu odpornościowego rozpoznają je i wiedzą, czy taki zestaw peptydów charakteryzuje komórkę swoją czy obcą lub nieprawidłową.
To taki dowód osobisty komórki?
Tak. To ich identyfikator. Na jego podstawie komórki układu immunologicznego tolerują bądź niszczą napotkane tkanki. Nowotwory są w stanie oszukać układ odpornościowy, ale my w laboratorium umiemy to oszustwo wykryć. Upraszczając, odczepiamy wszystkie te identyfikatory z usuniętego podczas operacji guza oraz zdrowej tkanki i porównujemy je ze sobą. Na tej podstawie wiemy, jakie mutacje zaszły w danym nowotworze i który identyfikator (peptyd) jest nieprawidłowy. Następnie przy pomocy tych zmutowanych identyfikatorów możemy wyszukać i wysortować z krwi pacjenta komórki, które je rozpoznają i dzięki temu mogą zostać użyte do walki z rakiem. Fakt, że jesteśmy w stanie odczepić te znaczniki i rozpoznać potencjalne cele dla układu odpornościowego, to już bardzo ważny krok. Warto tu wspomnieć, że nasza metoda nie jest równoznaczna z analizą genomu. W genomie może zajść wiele mutacji, ale nie wszystkie będą widoczne dla układu immunologicznego. My koncentrujemy się na tych, które mają wpływ na strukturę identyfikatorów, które później komórki będą prezentowały układowi immunologicznemu.
W kolejnym etapie planujemy pomóc tym wybranym komórkom, które potrafią rozpoznać nowotwór, chodzi o to, żeby one były w stanie zniszczyć raka i stały się niewrażliwe na jego hamujące działanie. Myślimy też o tym, żeby zmodyfikować środowisko guza. Warto pamiętać, że nowotwór modyfikuje to, co go otacza. Tzn. np. skłania sąsiednie, normalne komórki do współpracy. W takim środowisku komórki układu immunologicznego czują się źle. Nie mają np. odpowiedniej ilości substancji odżywczych, zmienia się ich metabolizm, sposób zachowania i giną albo po prostu nie robią niczego, co mogłoby zaszkodzić guzowi. Próbujemy więc to środowisko zmieniać w taki sposób, by sprzyjało komórkom, które mają zabić nowotwór.
Jak ważne jest zatem to, że wasz ośrodek działa w ramach programu Międzynarodowe Agendy Badawcze?
To kluczowe. Ogromną przewagą centrów takich jak nasze jest multidyscyplinarność i międzynarodowość. Spotykają się tu naukowcy z różnych dziedzin, różnych kultur i z różnym kapitałem doświadczeń. Dzięki temu bardzo wiele możemy zrobić u siebie, co skraca czas i ułatwia pracę. Oczywiście prowadzimy także współpracę międzynarodową. Kontakty ze specjalistami spoza własnego ośrodka są niezwykle ważne i rozwijają zarówno badania, jak i potencjał zespołu. Chcemy się uczyć od najlepszych w danej dziedzinie, ale wielokrotnie i my uczymy innych. Współpraca naukowa opiera się na wzajemności. Nie jest też pewnie zaskoczeniem, że kiedy badacze z różnych dziedzin łączą swoje siły, to powstają wyjątkowe rozwiązania. Potrzebujemy jeszcze trochę czasu, by nasze idee przekuć w badanie kliniczne, ale jesteśmy na najlepszej drodze ku temu. Warto też zaznaczyć, że 60 proc. naszych pracowników to osoby z zagranicy. To istotne nie tylko w kontekście naszego Centrum, ale ma też duże znaczenie dla uniwersytetu.
Na polskich uczelniach wciąż jeszcze bardzo mało jest zagranicznych wykładowców. Dzięki międzynarodowym agendom badawczym uczelnie mają ich w swoich strukturach, a oni wnoszą nową jakość do całego systemu. Uniwersytet Gdański bardzo dobrze rozumie potrzebę umiędzynarodowienia i aktywnie prowadzi ten proces, m.in. poprzez liczne programy wymiany kadry naukowej i administracyjnej. Bardzo kibicuję tym zmianom. Jestem przekonana, że one są nieuniknione, ale jedocześnie uważam, że to właśnie międzynarodowe agendy badawcze były katalizatorem tego trendu. UG ma w swojej strukturze aż dwa takie centra – Międzynarodowe Centrum Badań nad Szczepionkami Przeciwnowotworowymi oraz Międzynarodowe Centrum Teorii Technologii Kwantowych. To sprawiło, że uczelnia miała możliwość dobrze poznać złożoną sytuację zagranicznych naukowców i zaczęła wdrażać rozwiązania, które pomagają im zaadaptować się w pracy, zintegrować się i poznać polską kulturę. To jest początek zmian na polskich uczelniach, które realnie otwierają je na świat. To ważne, bo nauka nie zna granic, jest międzynarodowa i multidyscyplinarna. Inaczej tworzyć się jej nie da. Dzięki MABom, jak to się mówi, ziarno zostało zasiane.
Wygramy kiedyś z rakiem?
Cały czas w to wierzę. Inaczej nie poświęcałabym na takie badania nocy czy świąt. Myślę, że wygramy. Nie za rok, nie za dwa, ale mam poczucie, że to, co tu robimy, jest ważne, bo coraz lepiej poznajemy przeciwnika. Uczestniczę w tej walce i mam nadzieję, że uda mi się coś zmienić na lepsze.
Więcej o wynikach badań z polskich laboratoriów w raporcie pt. „Nauka w czasach przemian. Jak badania finansowane z Funduszy Europejskich pomagają chronić nas przed globalnymi zagrożeniami i wykorzystywać historyczne szanse”: www.fnp.org.pl
***
Prof. dr hab. Natalia Marek-Trzonkowska, immunolożka, prowadzi badania dotyczące terapeutycznego zastosowania komórek układu immunologicznego. Jej prace koncentrują się na zagadnieniu immunomodulacji, tolerancji immunologicznej oraz interakcjach międzykomórkowych. Jest współtwórczynią pierwszej terapii cukrzycy typu 1, w której wykorzystano limfocyty T regulatorowe (Tregs). Opracowała wraz ze swoim zespołem personalizowaną terapię niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), gdzie narzędziem terapeutycznym są antygenowo specyficzne limfocyty T pacjenta.
***
Program Międzynarodowe Agendy Badawcze jest realizowany przez Fundację na rzecz Nauki Polskiej ze środków funduszy strukturalnych w ramach Programu Operacyjnego Inteligentny Rozwój (POIR) 2014-2020, działanie 4.3. Międzynarodowe Agendy Badawcze.