Alzheimer to choroba autoimmunologiczna. Czy nowe podejście da przełom?

Poznanie dokładnej przyczyny choroby Alzheimera spędza sen z powiek wielu badaczom. Niedawno zaproponowali oni zupełnie nową koncepcję. Zamiast mówić o chorobie mózgu, mówią o pomyłce układu odporności.

Choroba Alzheimera dotyka milionów ludzi na całym świecie. Epidemiolodzy spekulują, że na przestrzeni następnych czterech dekad częstość jej występowania może wzrosnąć aż trzykrotnie. Obecnie w Polsce z alzheimerem żyje 300 do 500 tys. osób. Ryzyko zachorowania rośnie istotnie wraz z wiekiem, częstsze jest też wśród kobiet. Choruje już jedna na 14 osób w wieku ponad 65 lat, a w grupie 80 plus – już jedna na sześć. Nie znaczy to jednak, że schorzenie to nie dotyka także osób młodszych – jeden na 20 chorych ma mniej niż 65 lat. Choroba może rozwijać się długo, prawdopodobnie nawet na przestrzeni dwóch, trzech dekad. Początkowo pojawiają się subtelne problemy z pamięcią, ale wraz z rozwojem choroby dochodzi do upośledzenia myślenia, dezorientacji i trudności w mówieniu. Destabilizacji ulega życie pacjenta i jego bliskich.

Dokładne sposoby zapobiegania chorobie Alzheimera nie są znane. Rekomenduje się jedynie, by nie palić papierosów, ograniczyć spożycie alkoholu, dbać o różnorodną i zbilansowaną dietę oraz być aktywnym fizycznie. Co gorsza, nie ma obecnie metod leczenia, które pozwoliłyby na całkowite wyleczenie. Procesy chorobowe można jedynie spowalniać bądź łagodzić występujące już objawy przy pomocy różnych farmaceutyków. Pomimo przeprowadzenia w ostatnich trzech dekadach ponad 200 badań klinicznych w zasadzie nie ma leków, które mogłyby istotnie zapobiegać, powstrzymywać lub leczyć chorobę Alzheimera.

Alzheimer: koncepcje, kontrowersje, zagadki

Skuteczna profilaktyka i terapia nie będzie możliwa, dopóki niejasna pozostawać będzie etiologia choroby. Jej poznanie jest kluczowe, by pomóc pacjentom, ale również zmniejszyć gigantyczny koszt, jaki choroba generuje dla zdrowia publicznego. W samych Stanach Zjednoczonych opieka nad chorymi na alzheimera pochłania corocznie ponad 300 mld dol.

Lata badań przyniosły różne propozycje mechanizmów powstawania choroby. Sądzono, że powoduje ją niedostateczna produkcja acetylocholiny, ważnego neuroprzekaźnika. Stosowanie leków mających zwiększyć jej poziom w mózgu nie przyniosło jednak istotnych efektów terapeutycznych. Wysunięto więc inną hipotezę, zgodnie z którą przyczyną obumierania neuronów u chorych jest odkładanie się w mózgu toksycznego białka zwanego beta-amyloidem. Problem w tym, że u niektórych chorych wcale nie występują jego depozyty, a czasami stwierdza się je u osób zupełnie zdrowych neurologicznie. Co więcej, w lipcu 2022 r. śledztwo prowadzone przez magazyn „Science” wykazało, że kluczowy artykuł badawczy opublikowany w 2006 r. na łamach „Nature”, w którym zidentyfikowano beta-amyloid jako przyczynę choroby Alzheimera, mógł być oparty na sfabrykowanych danych. Było to o tyle wstrząsające, że na podstawie tych odkryć zaczęto poszukiwać nowych terapii choroby Alzheimera, a w 2021 r. amerykańska FDA zatwierdziła aducanumab, lek oparty na przeciwciałach przeciwko beta-amyloidowi. I to pomimo tego, że dane dotyczące jego skuteczności w leczeniu alzheimera były niekompletne i niejednoznaczne.

Wtedy na scenę weszła inna hipoteza, sugerująca, że przyczyn należy doszukiwać się w nieprawidłowym białku tau, które występuje w komórkach nerwowych. Niektórzy próbowali też połączyć obie białkowe koncepcje, twierdząc, że choroba jest prawdopodobnie rezultatem pojawiania się szkodliwych złogów amyloidu i wewnątrzkomórkowej kumulacji zwyrodniałego tau. Tylko nawet w tym założeniu wciąż nie jest jasne, czy to jest realna przyczyna choroby Alzheimera, czy raczej skutek działania innych procesów. Co jakiś czas pojawiały się inne propozycje, np. doszukujące się powiązań z infekcjami mózgu, dysfunkcją mitochondriów albo kumulacją metali ciężkich.

Nieklasyczny proces autoimmunologiczny

Coraz więcej wskazuje na to, że choroba Alzheimera może być schorzeniem o podłożu autoimmunologicznym. Tego typu założenie wcale nie jest czymś zupełnie nowym. Michael D′Andrea, amerykański badacz, już w 2005 r. na łamach „Medical Hypotheses” domagał się, by poważnie potraktować taką koncepcję. Dotychczas jednak rozważano ją jedynie w klasycznym wymiarze, w którym to cechą autoimmunologiczną jest produkcja przez układ odporności autoprzeciwciał, które atakują poszczególne składowe organizmu. Poszukiwano ich zatem u pacjentów z chorobą Alzheimera. Stwierdzano chociażby te, które skierowane były przeciwko mikroglejowi, dekarboksylazie glutaminianowej, kanałom potasowym, kwaśnemu białku włókienkowemu, a także białkom amyloidu i tau. Ich dokładna rola w patofizjologii choroby Alzheimera pozostawała jednak bardzo niepewna. Czy są one czynnikiem sprawczym, a może jedynie zjawiskiem wtórnym?

Alzheimer chorobą układu odporności

Zaproponowany niedawno na łamach specjalistycznego periodyku „Alzheimer’s & Dementia” model etiologiczny choroby Alzheimera wskazuje, że stoi za nią proces autoimmunologiczny, który zamiast tradycyjnie dotyczyć swoistej odpowiedzi odpornościowej (odpowiedzialnej za produkcję przeciwciał), wywodzi się z nieprawidłowego działania odporności wrodzonej. Koncepcja ta wysunięta została przez Donalda Weavera na podstawie 30 lat badań jego zespołu i przeglądu literatury. Na czym polega?

Otóż w jej ujęciu beta-amyloid wcale nie jest nieprawidłowością. Jest zupełnie normalnym i ważnym białkiem z grupy cytokin, które odgrywa rolę w nawigowaniu procesów wrodzonej odpowiedzi odpornościowej w mózgu. Gdy w mózgu dochodzi do urazu, rolą beta-amyloidu jest nawigowanie procesami naprawczymi. Ma również spełniać funkcję immunomodulacyjną w trakcie narażenia na zanieczyszczenia powietrza, a kiedy w mózgu dochodzi do infekcji, odpowiadać za kompleksową odpowiedź układu odporności mającą na celu niszczenie patogenu. I właśnie tutaj mogą pojawiać się z nim pewne problemy.

Pomyłka beta-amyloidu

Ponieważ cząsteczki tłuszczu wchodzącego w skład błon komórek bakterii i komórek nerwowych są do siebie podobne, beta-amyloid nie zawsze potrafi je prawidłowo odróżniać. W rezultacie atakuje komórki ludzkie, zamiast chronić je przed infekcją. Omyłkowo degenerowane przez beta-amyloid neurony produkują substancje, które stymulują dalszą produkcję białka. Wyzwalane zostają czynniki zapalne, rośnie poziom wolnych rodników, zaburzona zostaje funkcja mitochondriów i powstają agregaty białka tau. W ten sposób uruchamia się samonapędzający, niszczycielski mechanizm autoimmunologiczny, który będzie zachodzić również wtedy, gdy w mózgu nie ma już żadnych patogennych bakterii.

Alzheimer. Czy nowe spojrzenie da przełom?

I dlatego chorobę Alzheimera można postrzegać jako schorzenie autoimmunologiczne: rezultat źle ukierunkowanego ataku wrodzonej odpowiedzi układu odporności, skierowanego przeciwko składowym mózgu. Prowadzi to do przewlekłej, postępującej utraty funkcji komórek mózgowych, która ostatecznie kończy się demencją. Wszystko dlatego, że układ odporności nieprawidłowo odróżnił bakterie od komórek budujących mózg. Co ciekawe, zaproponowana koncepcja wcale nie skreśla większości proponowanych wcześniej teorii. Przeciwnie, łączy je w spójną całość.

To zupełnie inne spojrzenie na chorobę Alzheimera. Zamiast postrzegać ją klasycznie jako schorzenie mózgu, wskazuje, że powinniśmy ją traktować jako poważne zaburzenie układu odporności, który w mózgu funkcjonuje. Otwiera to zupełnie nowe ścieżki poszukiwania skutecznych leków, a być może metod profilaktycznych. To ważny wkład w lepsze zrozumienie choroby Alzheimera. Być może nawet początek przełomu. Oby.