Serotonina i filary psychiatrii. Leki na depresję nie działają?

Wpływ leków przeciwdepresyjnych na objawy nie tylko depresyjne, ale także lękowe i natręctwa, jest faktem. Alternatywą może być tylko magia lub teorie spiskowe.

Rzadko się zdarza, by tekst opublikowany w prasie popularnej, a zwłaszcza w internecie, przyciągnął uwagę profesjonalistów. Tym bardziej zwraca uwagę niedawna burza wywołana artykułem Wirtualnej Polski, wedle którego używane przez miliony ludzi na całym świecie leki przeciwdepresyjne nie działają. Tekst wywołał lawinę komentarzy, nie tylko wystraszonych pacjentów, ale też Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego i konsultanta krajowego psychiatrii prof. Gałeckiego.

Czy te wyniki obalają filary psychiatrii?

Z lektury wspomnianego czy innych podobnych tekstów wyłania się następujący obraz. Dotychczas uważano, że depresję powoduje niedobór serotoniny, wobec czego leczono ją lekami zwiększającymi ilość tego neuroprzekaźnika w mózgu. Ponieważ właśnie obalono teorię serotoninową depresji, takie leczenie nie ma racji bytu. Jednakże pogląd taki ma, łagodnie mówiąc, niewielkie oparcie w nauce. Żeby nie powiedzieć – żadne.

Autorzy tekstu powołują się na niedawną publikację Joanny Moncrieff z University College of London i kilku innych autorów w „Molecular Psychiatry”. Żeby było ciekawiej, skuteczności leków przeciwdepresyjnych rzeczony tekst – poza krótką wzmianką – nie omawia. Badacze wskazują natomiast, że nie ma żadnych dowodów potwierdzających związek między serotoniną a depresją. By tego dowieść, przeprowadzili tzw. umbrella review, czyli rewizję opublikowanych wcześniej przeglądów i metaanaliz (a więc badań najwyższej wiarygodności, opartych na łącznej analizie wyników wielu publikacji).

Naukowcy przeanalizowali 360 prac, z których 17 spełniało przyjęte kryteria. Wykazali brak związku z depresją dla stężenia serotoniny i jej metabolitu hydroksyindolooctanu w osoczu, działania odpowiednich receptorów, niedoboru tryptofanu, z którego tworzona jest serotonina, oraz genów łączonych z układem serotoniny. Czy te wyniki obalają filary psychiatrii? Absolutnie nie.

Skąd się bierze depresja? To nie takie proste

W medycynie zazwyczaj każda informacja obwarowana jest dziesięcioma „ale”, „pod warunkiem” i „z wyjątkiem”. W rzeczywistości, wbrew prasie, nigdy nie było teorii zrównującej depresję z niedoborem serotoniny. Tzw. hipoteza monoaminowa wiązała objawy depresyjne ze zbyt małą aktywnością (niekoniecznie stężeniem) w szczelinach między komórkami nerwowymi (nie ogólnie w mózgu ani tym bardziej w osoczu) kilku związków zwanych razem monoaminami: noradrenaliny, dopaminy i serotoniny właśnie.

To neuroprzekaźniki, za pomocą których komórki nerwowe (neurony) komunikują się ze sobą – zakończenie pierwszej wydziela jedną z nich w pęcherzykach do szczeliny pomiędzy dwiema komórkami (tzw. szczeliny synaptycznej), po czym jej cząsteczki przyłączają się do receptorów na drugiej komórce odbierającej sygnał. Następnie przekaźnik jest albo rozkładany przez enzym zwany MAO, albo transportowany zwrotnie do pierwszego neuronu. Objawy depresyjne rzeczywiście wiązano z niewystarczającą aktywnością m.in. serotoniny, wobec czego leczono je farmaceutykami zwiększającymi aktywność tego neuroprzekaźnika w szczelinie synapsy (pobudzającymi wprost receptor, hamującymi rozkład bądź blokującymi transport zwrotny).

Prócz hipotezy monoaminowej było wiele innych. Podłoża depresji upatrywano w czynnikach psychologicznych bądź skomplikowanych interakcjach między genami a środowiskiem.

Sami autorzy przeglądu zwracają uwagę, że pomiar serotoniny czy produktów jej rozkładu w osoczu nie jest tak miarodajny, jak byłby pomiar w płynie mózgowo-rdzeniowym, pewnie dlatego, że 90 proc. serotoniny w naszym organizmie znajduje się w układzie pokarmowym, a nie w mózgu. Niemniej Moncrieff i współpracownicy dostarczyli poważny argument przeciwko hipotezie łączącej obniżoną aktywność serotoniny i depresji. Hipotezie, na której opierała się farmakoterapia. Przecież najczęściej stosowane leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, ang. selective serotonin reuptake infibitors), blokują właśnie transport zwrotny serotoniny, przez co dłużej i silniej działa w synapsach.

Jak powstają leki?

W idealnym świecie (coraz częściej też w realnym) leki projektuje biochemik, uwzględniając mechanizmy molekularne. A więc np. wskazuje, jaka cząsteczka mogłaby zablokować wychwyt serotoniny ze szczeliny między neuronami. Potem chemik opracowuje syntezę, a po testach na szczurach czy innych zwierzętach laboratoryjnych przeprowadza się badania kliniczne na ludziach.

W rzeczywistości bywa inaczej. Medycyna jest nauką empiryczną i najczęściej 2+2 uparcie nie chce dawać 4. Większość substancji opracowanych przez biochemików po prostu nie działa bądź szkodzi. A w nielicznych przypadkach coś działa, choć nie mamy pojęcia dlaczego. Jeszcze kilkanaście lat temu nie znaliśmy dokładnego mechanizmu działania paracetamolu. Co nie przeszkadzało stosować go na całym świecie, i to jako leku bez recepty.

W psychiatrii zazwyczaj nie wiemy dokładnie, skąd się biorą dane zaburzenia czy objawy. Część badaczy powie, że hipoteza monoaminowa wskazuje, gdzie szukać nowych leków. Inni powiedzą, że to raczej skuteczność SSRI czy innych leków potwierdza rolę monoamin w wywoływaniu depresji. Działanie neuroprzekaźnika dosyć trudno zbadać. Efekty podawania substancji pacjentom – znacznie łatwiej. I działanie takie rzeczywiście wykazano w licznych badaniach.

Laicy kształceni w Google twierdzą, że efekt ten można przypisać placebo – poprawie stanu pacjenta z uwagi na samą świadomość bycia leczonym. Tak też twierdzili autorzy wspomnianego tekstu z WP. Z perspektywy naukowca przypomina to trochę wyważanie otwartych drzwi – ponawianie dość podstawowych pytań, na które dawno już odpowiedziano.

Jak potwierdza się działanie leków?

Skąd wiadomo, że leki działają, i co to w ogóle znaczy? Obecnie rejestracja leku wymaga bardzo porządnych badań, a złoty standard stanowi tzw. randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne (RTC, z ang. randomized controlled trial). Co to znaczy? Po uzyskaniu wszelakich zgód (komisji bioetycznych, szefów szpitali czy instytutów, pacjentów) ochotników biorących udział w badaniu dzielimy losowo na dwie grupy (to właśnie znaczy randomizacja). Grupa badana otrzyma badaną substancję, grupa kontrolna placebo, nieodróżnialną pastylkę bez działania farmakologicznego. Ani pacjent, ani lekarz nie wiedzą, do której grupy kto należy (dlatego zaślepienie nazywamy podwójnym) – dzięki temu efekt placebo wystąpi w obu grupach taki sam, a badacz nie może oceniać stanu pacjentów tendencyjnie albo mimiką sugerować im, co dostają.

Informacje te zostają ujawnione dopiero po zebraniu wyników, poddawanych następnie analizie statystycznej. Czy mogło się bowiem zdarzyć, że szczęśliwie pacjenci z grupy badanej poprawili się, a ci z grupy kontrolnej nie? Oczywiście, i badacze mają obowiązek rozważyć, a nawet założyć taką możliwość. To tzw. hipoteza zerowa: między grupami nie ma rzeczywistych różnic, a te zaobserwowane są efektem przypadku. Następnie należy policzyć prawdopodobieństwo takiego przypadku (badania służące wprowadzeniu leku finansuje firma farmaceutyczna – zapłaci za zawodowego statystyka) i jeśli będzie małe, hipotezę zerową można odrzucić. Jeśli między grupami nie ma różnicy, otrzymany wynik musielibyśmy otrzymać cudem, tymczasem w nauce cudów nie ma. A więc badanie wykazało różnicę – a jedynym czynnikiem różniącym grupy na wejściu była podawana substancja. Wszystkie inne czynniki dzięki randomizacji powinny rozłożyć się po równo. Na tej podstawie wnosi się, że specyfik działa.

W ten sposób dowiedziono działania leków przeciwdepresyjnych. Ich wpływ na objawy nie tylko depresyjne, ale także lękowe oraz natręctwa, jest faktem, alternatywą może być tylko magia lub teorie spiskowe. Powtórzmy: wykazano, że leki działają istotnie lepiej niż placebo. Nie oznacza to, że pomagają każdemu ani nawet większości chorych. Wedle bardziej pesymistycznych wyników badań po wyeliminowaniu efektu placebo, który zazwyczaj w medycynie szacuje się na jakieś 20 proc. pacjentów, ale w epizodzie depresyjnym może być dwa razy wyższy (a więc czterech na dziesięciu chorych odczuje poprawę po podaniu im ładnie opakowanego cukru), zaś skuteczność pojedynczego leku przeciwdepresyjnego szacuje się na ok. 30 proc. Trzeba przyznać, że wynik ten nie powala z nóg.

Dlaczego warto brać leki na depresję?

Postawmy się jednak w miejscu chorego. Nieleczony epizod depresyjny trwa średnio dziewięć miesięcy. Względnie bezpieczny lek może przynieść poprawę w miesiąc (doliczając placebo) w mniej więcej połowie przypadków, a jeśli nie pomoże ten, to za półtora miesiąca spróbujemy z innym. Który może zadziałać, nawet jeśli nie zadziałał pierwszy. Nawet jeśli, co się zdarza rzadko, zadziała dopiero trzeci czy czwarty lek, i tak poprawa nastąpi szybciej niż bez farmakoterapii. Tysiące pacjentów na świecie wybiera opcję leczenia, nie zawracając sobie głowy układem serotoniny.

Podsumowując, mamy badania potwierdzające skuteczność leków przynajmniej u części pacjentów. Nie mamy dowodów, że to, na co wpływają, odgrywa rolę w rozwoju choroby. Podobnie jak okulary – nie wpływają na zdolność skupiania soczewki czy rogówki, a mimo to nie przestaniemy ich nosić.