Paxlovid Pfizera czy molnupiravir Mercka? Bieg po tabletkę na covid

Tabletka na covid-19 firmy Merck, niedawna sensacja medialna, dostała zadyszki na finiszu: wyniki badania klinicznego okazały się rozczarowujące, pojawiły się też wątpliwości dotyczące bezpieczeństwa. Czy zatem wyścig wygra propozycja Pfizera, choć do mety nie dobiega jako pierwsza?

Tak zwany lek na covid stał się w pewnych kręgach świętym Graalem walki z pandemią. Niektórzy upatrują go w amantadynie, na ogół wierząc w spisek firm farmaceutycznych uciszających heroicznego lekarza z Przemyśla. Fakty są jednak takie, że amantandyna też jest produkowana przez koncern farmaceutyczny, który chętnie zarobiłby krocie na leku posiadanym w swoim portfolio od dawna. Problem w tym, że dowody skuteczności amantadyny w przeciwdziałaniu SARS-CoV-2 są niewystarczające. Co więcej, opinia, że może istnieć jeden uniwersalny lek na covid-19, wynika raczej z braku zrozumienia klinicznego zróżnicowania choroby, jaką jest covid-19, i przekonania, że sprawy związane ze zdrowiem można dosyć prosto rozwiązać. Jest problem, jest i rozwiązanie, najlepiej w postaci doustnej tabletki. To, co jednak jest sprawnie działającą dźwignią marketingową wielu suplementów diety, nie jest panaceum na zjawiska, z którymi mierzą się klinicyści z krwi i kości.

Rzeczywistość jest bardziej skomplikowana. Dobrze ujął to swego czasu prof. Robert Flisiak: „Liczenie na to, że można wyleczyć taką chorobę o ostrym, burzliwym przebiegu za pomocą jednego leku, jest naiwnością”. Już bowiem na etapie ambulatoryjnym trzeba inaczej postępować z dziećmi, młodymi dorosłymi i osobami w podeszłym wieku. Inaczej wygląda postępowanie na początku choroby, w fazie aktywnej replikacji wirusa, a odmiennie w późniejszym okresie, gdy tak naprawdę trzeba przede wszystkim wyciszać rozszalały układ odporności, zmniejszać ryzyko zakrzepicy i robić wszystko, by nie dopuścić do nieodwracalnych zmian w płucach.

Lek to nie szczepionka, jego opracowanie jest bardziej pracochłonne

Zastosowanie leków działających bezpośrednio na SARS-CoV-2 ma sens tylko wtedy, gdy zostanie wdrożone jak najszybciej od momentu wykrycia infekcji. Opracowanie ich od podstaw to proces niezwykle czasochłonny, bo wymaga szczegółowego poznania biologii i replikacji wirusa, a następnie decyzji, który krok jego działania chcemy zablokować. Czy chcemy uniemożliwiać mu zakażenie komórki? Wtedy potrzebne są odpowiednio skonstruowane przeciwciała, które będą rozpoznawać fragmenty białka wchodzącego w interakcję z powierzchnią ludzkich komórek.

Problem w tym, że wirus zmieniając się na drodze mutacji, może łatwo uciekać spod działania takiego leku. Koktajl przeciwciał casirivimab/imdevimab, którym leczony był swego czasu Donald Trump, jest zupełnie nieskuteczny w starciu z wariantem omikron. Być może lepiej więc atakować wirusa wtedy, gdy zainfekuje już komórkę? Możemy spróbować hamować działanie enzymu polimerazy RNA zależnej od RNA, która namnaża jego materiał genetyczny. Tak działa remdesiwir. Rzecz w tym, że podawany jest dożylnie, czyli wyłącznie w szpitalu, do którego gros pacjentów trafia za późno, by taka terapia miała jeszcze sens.

Doustny i skuteczny atak na proteazę koronawirusa

Po niemal dwóch latach walki z pandemią wydaje się, że wreszcie będzie możliwe zwalczanie wirusa w warunkach domowych przy pomocy doustnych leków. O badaniach pierwszego z nich pisałem już w maju 2021 r. To tabletka opracowana przez Pfizera, mająca dziś nazwę paxlovid. Zawiera dwie substancje aktywne. Pierwszą i najważniejszą jest związek o nazwie nirmatrelvir, który hamuje jeden z enzymów wirusowych. Jest nim proteaza główna, zwana również cysteinową. Wraz z proteazą papaino-podobną obrabia ona wirusowe poliproteiny, dzięki czemu powstaje białkowy kompleks replikacyjny. Bierze on udział w procesie namnażania materiału genetycznego koronawirusa w komórce. Zatem wyłączenie takiego enzymu z działania sprawia, że SARS-CoV-2 nie może tworzyć swoich kopii, bo nie może nawet zbudować wirusowej kserokopiarki. W składzie paxlovidu znajdziemy również ritonavir, który wcześniej wchodził w skład niektórych leków przeciwko HIV. On również może hamować działanie wirusowych proteaz, ale tu jego główną rolą jest spowalnianie metabolizmu nirmatrelviru, dzięki czemu może on działać dłużej i skuteczniej powstrzymywać namnażanie się wirusa w organizmie.

Zaktualizowane niedawno wyniki badania klinicznego wskazują, że zastosowanie paxlovidu wśród niezaszczepionych osób dorosłych w ciągu kilku dni od wystąpienia pierwszych objawów covid-19 zmniejsza ryzyko hospitalizacji o 89 proc. W grupie 697 osób, która otrzymywała lek, stwierdzono łącznie pięć hospitalizacji i brak zgonów. Dla porównania: spośród 682 uczestników, którzy otrzymali placebo, 44 było hospitalizowanych, a dziewięcioro zmarło. To świetne wieści, bo z tak wysokim poziomem skuteczności lek mógłby faktycznie być bardzo pomocny w ograniczaniu przeciążenia systemu ochrony zdrowia. Wymaga on przyjmowania przez pacjenta trzech tabletek (dwie z ritonawirem i jedna z nirmatrelwirem) dwa razy dziennie przez pięć dni – kuracja zamyka się w 30 połkniętych sztukach. Dokładny jej koszt w warunkach europejskich jest jeszcze nieznany, ale w USA ma zamykać się w kwocie 530 dol. Przeciętny koszt hospitalizacji z powodu ciężkiego covid-19 w tym kraju to ok. 20 tys. dol., czyli ok. 38 razy więcej.

Nie ma podstaw, by obawiać się, że rozprzestrzeniający się na świecie wariant omikron okaże się oporny na działanie leku. Mutacje, którymi charakteryzuje się ta wersja SARS-CoV-2, nie mają bowiem istotnego wpływu na budowę proteazy. Znajduje to potwierdzenie w przeprowadzonych niedawno testach. Co ciekawe, z wcześniejszych badań na komórkach wynikało, że lek mógłby hamująco działać na różne inne ludzkie koronawirusy.

W USA paxlovid wygrał wyścig – stał się pierwszym doustnym lekiem przeciw covid-19 dopuszczonym do użytku dla dorosłych przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA). Według wytycznych nie powinien być stosowany u pacjentów z poważną dysfunkcją nerek lub wątroby. Może też wchodzić w interakcję z szeregiem leków, w tym antykoncepcyjnych. Europejska Agencja Leków prowadzi obecnie analizę danych z badania klinicznego. Jestem przekonany, że lek doczeka się wkrótce oficjalnego dopuszczenia do użytku również w Europie.

Molnupiravir firmy Merck – niespodziewany konkurent

Podczas gdy Pfizer przeprowadzał paxlovid przez kolejne etapy badań przedklinicznych i klinicznych, zupełnie niespodziewanie wyrosła mu konkurencja w postaci kandydata na lek opracowanego przez firmę Merck. Z początkiem października 2021 r. koncern ogłosił wstępne wyniki badań klinicznych dotyczące molnupiraviru, znanego komercyjnie jako Lagevrio. Wynikało z nich, że zmniejszał ryzyko hospitalizacji o połowę, gdy był przyjmowany dwa razy dziennie po cztery kapsułki przez pięć dni. Koszt takiej kuracji zamykałby się w okolicach 700 dol. Media zachłysnęły się tym komunikatem, pisano o przełomie, który odmieni oblicze walki z pandemią. Już na początku listopada Wielka Brytania dopuściła molnupiravir do warunkowego użycia. Premier Morawiecki ogłosił, że Polska też znajdzie na niego pieniądze. Zgodnie z zapowiedzią Ministerstwa Zdrowia pierwsza partia leku – 5 tys. tabletek dla zakażonych koronawirusem z chorobami współistniejącymi – pojawiła się już w Polsce na podstawie zakontraktowanych dostaw.

EMA wydała pierwsze rekomendacje dotyczące stosowania molnupiraviru w drugiej połowie listopada, zastrzegając jednak, że mają jedynie służyć wsparciem dla krajów, które chciałyby już dopuścić lek na własny rynek. Prawdę mówiąc, pośpiech, który temu wszystkiemu towarzyszył, wydawał się niezrozumiały, skoro na przestrzeni kolejnych dwóch miesięcy znane miały być wyniki końcowe badania klinicznego. Czyżby uznano, że nie mogą się istotnie różnić od tych raportowanych wstępnie?

Molnupiravir działał tylko do sierpnia?

Z czasem przyszła weryfikacja hurraoptymizmu. Początkowe wyniki 50-procentowej skuteczności, które ogłoszono na początku października, pochodziły z obserwacji w grupie 762 uczestników, którzy molnupiravir lub placebo otrzymywali od maja do początku sierpnia. Niedawno natomiast uwzględniono w nich dodatkowe 646 osób, które brały udział w badaniu od sierpnia do początku października. Biorąc obie grupy pod uwagę, całkowita wyliczona skuteczność spadła już do zaledwie 30 proc. To bardzo rozczarowujący wynik. Co istotne, później nie było prawie żadnej różnicy w częstości hospitalizacji między grupą przyjmującą molnupiravir i placebo. To dobitnie podkreśla, dlaczego z decyzjami należy poczekać na końcową analizę. Ogłoszenie wszem wobec wstępnych wyników było świetnym zabiegiem marketingowym, który załatwił Merckowi dopuszczenie preparatu w Wielkiej Brytanii.

Podczas spotkania z FDA przedstawiciele firmy nie potrafili wyjaśnić przyczyn tak dramatycznej różnicy między pierwszą a drugą turą badania. Czy możliwe, by molnupiravir stracił na skuteczności w starciu z wariantem delta, który przez cały okres prowadzenia drugiej części badania klinicznego był zdecydowanie dominującą wersją SARS-CoV-2? Byłem przekonany, że FDA nie przegłosuje pozytywnej rekomendacji dla warunkowego dopuszczenia molnupiraviru. Skończyło się na skromnym zwycięstwie głosów na tak – 13 do 10. Dla porównania, gdy panel głosował w grudniu 2020 r., czy dopuścić szczepionkę BioNTech/Pfizer, na tak było 17 członków, na nie – czterech, wstrzymał się jeden. Tylko że wówczas jedynym punktem spornym było to, czy dopuścić szczepionkę już od 16. roku życia, skoro nie jest to grupa zagrożona podwyższonym ryzykiem ciężkiego przebiegu covid-19.

Katastrofalne mutacje

Mechanizm działania molnupiraviru jest fascynujący. To prolek, który po podaniu zostaje zmetabolizowany do N4-hydroksycytydyny (NHC). W trakcie replikacji wirusa enzym polimerazy włącza do nowo powstającej nici RNA właśnie NHC zamiast podobnej do niej i występującej naturalnie cytydyny. System korekty błędów nie potrafi rozpoznać NHC jako nieprawidłowości. Podczas powielania takiej nici polimeraza raz interpretuje NHC jako cytydynę, a innym razem – jako urydynę. Prowadzi to do kumulacji mnóstwa błędów w różnych częściach genomu wirusa.

Te błędy mają katastrofalne skutki i ostatecznie uniemożliwiają wirusowi dalsze replikowanie. Wydaje się więc mało prawdopodobne, by molnupiravir działał lepiej na jedne warianty SARS-CoV-2, a gorzej na drugie. Dla wszystkich powinien być niezwykle szkodliwy, w tym dla omikrona. W obecnej sytuacji wolałbym jednak konkretne wyniki badań, które to potwierdzą.

EMA: Molnupiravir nie dla kobiet w ciąży

Sam mechanizm działania budzi jednak obiekcje niektórych naukowców. Jak stwierdzono w badaniach in vitro, których wyniki opublikowano na łamach „Journal of Infectious Disease”, NHC może być metabolizowane przez komórkę do formy, która następnie może być wbudowana w jej materiał genetyczny. Autorzy publikacji zauważają, że ścieżka, poprzez którą dochodzi do mutacji w SARS-CoV-2 i genomie komórki, jest tożsama. A zatem czas terapii nie powinien mieć wpływu na ograniczenie ryzyka zajścia zmian w materiale genetycznym komórki.

Oczywiście trzeba zdać sobie sprawę, że model in vitro jest tylko wycinkiem rzeczywistości. Firma Merck stoi na stanowisku, że w badaniach na zwierzętach molnupiravir nie wykazywał mutagenności. Warto jednak zauważyć, że w rekomendacjach EMA wyraźnie zaznacza, że lek ten nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i wszystkich tych, które mogą w ciążę zajść lub nie przyjmują środków antykoncepcyjnych. Podobne obiekcje mają niektórzy eksperci amerykańskiego Centrum Kontroli i Prewencji Chorób.

A co, jeżeli mutacje nie zawsze będą katastrofalne?

Skoro mowa o mutacjach, to warto zadać jeszcze jedno pytanie. Czy stosowanie molnupiraviru może przypadkowo doprowadzić do powstania nowego, niebezpieczniejszego wariantu SARS-CoV-2? Teoretycznie mało prawdopodobne, ale niemożliwe do wykluczenia. Taki scenariusz zakłada, że mutacje w genomie wirusa nie tylko nie okazałyby się dla niego katastrofalne, ale wręcz korzystne. Z drugiej strony badania eksperymentalne prowadzone przed pandemią wykazały, że koronawirus MERS-CoV i mysi koronawirus MHV mogą niekiedy przetrwać działanie NHC i nawet sprawnie się replikować pomimo mutacji w różnych częściach swojego genomu. Należy pamiętać, że przy odpowiednim dawkowaniu powstanie takiego zjawiska w organizmie powinno być wykluczone. Uczestnicy badania klinicznego nie charakteryzowali się wykrywalnym SARS-CoV-2 po zakończonym pięciodniowym cyklu przyjmowania molnupiraviru.

Pamiętajmy jednak, że przy masowym stosowaniu nie u wszystkich pacjentów lek zadziała optymalnie. Ponadto realny problem może wynikać ze stosowania go krócej, niż jest to zalecane. Przy ordynowaniu leku poza nadzorem klinicznym takie sytuacje na pewno będą się zdarzać. Dobitnie pokazują to doświadczenia ze stosowaniem antybiotykoterapii, którą ludzie potrafią nagle przerwać, gdy tylko poczują się trochę lepiej, promując w ten sposób antybiotykooporne szczepy bakterii. Poza tym działania molnupiraviru nie badano dotychczas u osób z deficytami odporności, u których wyeliminowanie wirusa może zajmować więcej czasu. Również z takich powodów niektórzy członkowie panelu FDA byli przeciwni rekomendowaniu molnupiraviru.

Warto przy okazji dodać, że nie można wykluczyć ryzyka wyewoluowania oporności na paxlovid w sytuacji, gdy pacjent zareaguje na niego suboptymalnie, nie dokończy całego cyklu terapii bądź cierpi na deficyt odporności. Dlatego istotne jest, by osoby poddawane leczeniu takimi lekami były izolowane, bo nawet jeżeli miałaby powstać jakaś odrobinę „poprawiona” wersja SARS-CoV-2 w ich organizmie, nie będzie ryzyka, że zostanie rozprzestrzeniona na inne osoby. Nie wyobrażam sobie, by ktoś doszedł do wniosku, że skoro mamy tabletki, to możemy ludziom, którzy je przyjmują, pozwolić normalnie funkcjonować społecznie, chodzić do pracy, spotykać się ze znajomymi.

Doustne leki to nie alternatywy dla szczepień!

Porównując oba leki, trudno nie zauważyć, że szala przechyla się w kierunku propozycji Pfizera. Preparat Mercka na moment wszedł na bardzo wysokie obroty, przegonił rywala, ale dostał zadyszki. Biegnący równym tempem zdołał więc odrobić straty.

Odkąd na horyzoncie pojawili się kandydaci na doustny lek na covid-19, raz po raz pada pytanie, czy nie spowoduje to spadku zainteresowania szczepieniami. Tak jakby te pierwsze były alternatywą dla drugich. Czy poduszki powietrzne w samochodzie są alternatywą dla pasów bezpieczeństwa? Zapinam pasy, bo zmniejsza to ryzyko zgonu w czasie poważnego zderzenia. Kiedy jednak do niego dojdzie, mogę liczyć na poduszki powietrzne. To są elementy komplementarne, a nie zamienne. I podobnie jest ze szczepionkami i lekami. Choć warto zauważyć, że przyjęcie szczepionki zmniejsza zarazem prawdopodobieństwo, że leki będą w ogóle potrzebne. Przyznam szczerze, że po stokroć wolę się zaszczepić, nawet kilkakrotnie, niż być zmuszonym do przyjmowania leków przeciw covid. Zwłaszcza że szczepionki mają już potwierdzoną, wysoką skuteczność działania w licznych badaniach poautoryzacyjnych, których leki dopiero się doczekają.