Już dwie tabletki do walki z covidem. Co je różni i komu mogą pomóc?

Rok temu o tej porze świat pasjonował się tym, kto pierwszy zdoła zarejestrować szczepionkę przeciwko covid. Teraz podobna rywalizacja dotyczy doustnych leków, które chroniłyby przed powikłaniami zakażenia. Do porównań nadają się już dwa.

Podczas gdy w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej proces rejestracyjny obu specyfików jeszcze się nie zakończył, brytyjska Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Zdrowotnych (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) dopuściła do stosowania molnupiravir firmy MSD (Merck, Sharp and Dohme; w USA – Merck).

W tym czasie inny amerykański koncern farmaceutyczny, Pfizer, przedstawił wyniki kluczowych badań swojego leku, dla którego rozpoczął starania o licencję. I przekonuje, że jest bardziej skuteczny od oferty Mercka.

Tabletką w covid. Optymistyczne wyniki

Pierwsza doustna terapia przeciwwirusowa na covid-19 to niewątpliwie spory sukces i długo wyczekiwany moment od początku pandemii. Jej głównym zadaniem – przynajmniej w krajach bogatych, w których zaszczepiono już większość dorosłych – ma być radykalne zmniejszenie liczby hospitalizacji u osób szczególnie zagrożonych powikłaniami zakażenia. W tej grupie są osoby starsze, z cukrzycą i otyłe, jak wiadomo, bardziej podatne na zaburzenia oddechowe i konsekwencje ciężkiego przebiegu covid.

Jeśli rozpoczną leczenie w domu w ciągu pierwszych trzech–pięciu dni od otrzymania pozytywnego wyniku testu na obecność koronawirusa (a jeszcze lepiej od wystąpienia objawów), zredukują o 85–89 proc. ryzyko komplikacji wymagających leczenia w szpitalu. W przypadku molnupiraviru MSD redukcja ta wynosiła w badaniach klinicznych, będących podstawą do otrzymania rejestracji w Wielkiej Brytanii, 50 proc.

Badanie kliniczne sponsorowane przez Pfizera przerwano, ponieważ korzyści dla chorych okazały się na tyle przekonujące, że byłoby nieetycznie kontynuować podwójnie zaślepione testy z próbą kontrolną, w której część pacjentów byłaby świadomie pozbawiona tej terapii i narażała się na powikłania.

Grupa uczestników liczyła 1200 osób, które otrzymały lek Pfizera lub pigułkę placebo po zakażeniu się covid. Zaproszono je do badania latem tego roku, między lipcem a wrześniem, kiedy bardziej zaraźliwy wariant delta SARS-CoV-2 był już na świecie w rozkwicie. Byli to dorośli niezaszczepieni i mieli co najmniej jedną cechę, która narażała ich na większe ryzyko ciężkiego przechorowania covid: starszy wiek, otyłość lub cukrzycę.

Lek Mercka i Pfizera. Różnice i podobieństwa

Co różni lek Pfizera (który otrzymał handlową nazwę Paxlovid) od zarejestrowanego już w Wielkiej Brytanii molnupiraviru (Lagevrio)? Pod względem chemicznym to zupełnie inna cząsteczka i odmienny mechanizm działania. Podobieństwo polega na wygodzie stosowania, gdyż oba preparaty są doustne i przeznaczone do leczenia domowego.

W przypadku Paxlovidu kuracja składa się z 30 tabletek podawanych przez pięć dni (pełen kurs leczenia Lagevrio obejmuje natomiast 40 tabletek w takim samym okresie). Zapowiadana cena obu specyfików będzie prawdopodobnie – przynajmniej na początku – również podobna, ponieważ z doniesień „New York Timesa” wynika, że rząd USA zakontraktował u producentów zakup ok. 1,7 mln pięciodniowych cykli leczenia (u każdego producenta oddzielnie), płacąc 700 dol. za każdy kurs.

To nie są więc tanie pigułki, co z pewnością w pierwszym okresie mocno zawęzi możliwości ich stosowania na całym świecie (obie firmy zadeklarowały już obniżenie ceny dla najbiedniejszych krajów, ale nie łudźmy się, że koncerny farmaceutyczne przestaną zwracać uwagę na zyski – wszak nie są to organizacje charytatywne!). Warto jednak zwrócić uwagę, że podana cena jest jedną trzecią tej, jaką dziś szpitale wydają na przeciwciała monoklonalne, którymi leczą dożylnie najciężej chorych z covid.

Molnupiravir, o którym już pisałem na naszej stronie, jest tzw. analogiem nukleozydu. Czyli naśladuje niektóre elementy budulcowe RNA wirusa. Kiedy SARS-CoV-2 wnika do komórki, musi zduplikować swoje RNA, aby utworzyć nowe kopie. Zadaniem leku jest zahamowanie enzymu, który buduje łańcuch RNA z kolejnych ogniw, a jednocześnie zostaje on „włączony” do rozrastającej się nici wirusowego RNA i degraduje ją od środka. Związek może zmieniać swoją konfigurację, czasami naśladując cytydynę nukleozydową, a czasami urydynę – tam, gdzie zostanie wstawiony i nastąpi zmiana konformacyjna, pojawia się mutacja punktowa. Nagromadzenie takich mutacji nazywa się śmiertelną mutagenezą – śmiertelną rzecz jasna dla wirusa, który pod wpływem tego leku po prostu „mutuje” na śmierć.

Z kolei lek firmy Pfizer – chemicznie nazywany ritonavirem – należy do klasy zwanej inhibitorami proteazy, które są powszechnie stosowane od dawna w leczeniu HIV oraz wirusowego zapalenia wątroby typu C. Podobnie jak w przypadku szczepionek mRNA (również Pfizera) preparat był po raz pierwszy testowany 19 lat temu wobec wirusa SARS, ale miał wtedy postać specyfiku dożylnego i nie wprowadzono go na rynek, ponieważ epidemia została opanowana. Teraz cząsteczkę zmodyfikowano i zdecydowano się wykorzystać ją do walki z covid, jak widać z dobrym efektem. Lek ma na celu powstrzymanie replikacji koronawirusa poprzez blokowanie aktywności kluczowego enzymu proteazy, wykorzystywanego przez SARS-CoV-2 do replikacji wewnątrz zakażonych komórek.

Dla kogo tabletki? Atuty i wątpliwości

Molnupiravir ma tę przewagę nad ritonavirem, że jest pierwszy. Ale rywalizacja między dwoma producentami zacznie się na dobre, gdy oba preparaty będą dostępne dla pacjentów. Wtedy też, przy masowym stosowaniu wykraczającym poza ściśle kontrolowane badania kliniczne, łatwiej będzie określić subtelne różnice między nimi. A także pojawią się pewnie niewykryte do tej pory skutki uboczne, być może przyporządkowane do nielicznych subpopulacji pacjentów różnie odpowiadających na terapie przeciwwirusowe.

Już teraz widać, że lek Pfizera może mieć więcej atutów – wymaga podania nieco mniejszej liczby tabletek (co zawsze zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych), jest skuteczniejszy (85–89 proc. versus 50 proc.), a mechanizm jego działania w komórkach wyklucza pojawienie się jakichkolwiek zmian w kodzie genetycznym.

Na ten ostatni aspekt od początku zwrócono uwagę przy leku Mercka – czy działając na poziomie molekularnym, nie wykorzysta swojego mutagennego potencjału przeciwko zdrowym komórkom? W Wielkiej Brytanii, która jest pierwszym krajem, gdzie udzielono mu licencji i wprowadzono go do aptek, na ulotce informacyjnej pojawił się zakaz stosowania u ciężarnych, karmiących piersią oraz kobiet mogących zajść w ciążę podczas leczenia i cztery dni po nim.