Dziś walka z ciężkim covid-19 prócz tlenoterapii i mechanicznej wentylacji sprowadza się do stosowania leków wykorzystywanych wcześniej w innych wskazaniach. Remdesivir, deksametazon, tocilizumab czy metylprednizolon – wszystkie znane były przed pandemią. Bazowanie na nich okazało się koniecznością, bo opracowanie nowych, zupełnie od podstaw, to wyższa szkoła jazdy. O wiele łatwiej stworzyć szczepionki, zwłaszcza dysponując takim wachlarzem rozwiązań – od klasycznych, z powodzeniem stosowanych od dekad, po bardziej innowacyjne, takie jak technologia wektorowa i platforma mRNA.
Bieg po szczepionkę to sprint, po lek – maraton
W dużym skrócie: w przypadku szczepionki wystarczy dobrze określić antygen (lub antygeny), wobec którego zbudowana ma zostać odporność, i można ruszyć z dalszymi testami. W przypadku leku trzeba najpierw dobrze poznać rozmaite procesy związane z biologią wirusa i jego replikacją, a to samo w sobie może być bardzo praco- i czasochłonne. W kolejnym kroku identyfikuje się ten z nich, który miałby być celem terapii, by następnie rozpocząć prace nad wynalezieniem substancji, która byłaby w stanie go hamować. Mechanizm i skuteczność działania trzeba najpierw potwierdzić w przedklinicznych badaniach eksperymentalnych, by w przypadku obiecujących rezultatów przeprowadzić trójfazowe badania kliniczne z udziałem wolontariuszy. Nic dziwnego, że potrafi to zająć wiele lat i być okupione mnóstwem niepowodzeń, które są wpisane w ryzyko zawodowe firm farmaceutycznych.
Dożylny i drogi remdesivir pomoże tylko nielicznym
Pandemia covid-19 zmobilizowała globalne środowisko naukowe. Gdyby ktoś postawił sobie za cel przeczytanie od deski do deski wszystkich artykułów naukowych skojarzonych w jakiś sposób z koronawirusem, musiałby spędzić lata, zajmując się wyłącznie tym. W rezultacie jednak w bardzo szybkim czasie udało się poznać szereg różnych procesów związanych z mechanizmem zakażania komórek przez SARS-CoV-2, replikacją jego materiału genetycznego i tworzeniem dojrzałych wirionów.
W związku z tym wytypowano kilka celów terapeutycznych dla potencjalnych leków, które mogłyby przecinać szlaki wirusa. Dużą nadzieję wiązano z zastosowaniem remdesiviru, opracowanego przez Gilead Science na potrzeby leczenia gorączki krwotocznej ebola i choroby marburskiej. A to dlatego, że hamuje on polimerazy RNA zależne od RNA, enzymy bezpośrednio odpowiedzialne za namnażanie materiału genetycznego wirusów RNA. Problem polega na tym, że lek ten jest drogi – pełna kuracja kosztuje ok. 9 tys. zł – a zarazem podaje się go dożylnie. W praktyce można go więc stosować, i to w ograniczonym stopniu, wyłącznie w warunkach szpitalnych.
Dodatkowo ma to sens tylko w pierwszym tygodniu od wystąpienia objawów, bo w późniejszej fazie problemem nie jest namnażanie się wirusa w komórkach, ale nadmiarowa i często niekontrolowana reakcja układu immunologicznego zwracającego się przeciwko tkankom organizmu oraz zmiany zakrzepowo-zatorowe. Gros pacjentów trafia do szpitala w ciężkim stanie za późno, by terapia remdesivirem miała jeszcze jakikolwiek sens.
Czytaj także: Chorych na covid przybywa, ale nie ma czym ich leczyć
Pfizer uderza w proteazę koronawirusa
Rozwiązaniem byłby natomiast niedrogi lek możliwy do stosowania w warunkach domowych, który umożliwiałby zahamowanie rozwoju wirusa na wczesnym etapie inwazji – gdy pojawiają się pierwsze objawy zakażenia. I tu właśnie na scenę wchodzi PF-07321332, opracowywany przez koncern Pfizer.
Jak działa? Hamuje działanie enzymu Mpro (znanej również jako 3CLpro), proteazy cysteinowej SARS-CoV-2, której rolą jest obrabianie wirusowych poliprotein w celu powstania białkowego kompleksu replikacyjnego, co jest niezbędne dla inicjacji procesu namnażania wirusa w komórce. Wyłączenie Mpro powinno kłaść koronawirusa na łopatki.
Warto wspomnieć, że enzym ten już w marcu 2020 r. rozpracował zespół badaczy prof. Marcina Drąga z Politechniki Wrocławskiej. Ten sam, który kilka tygodni później rozprawił się z drugą proteazą SARS-CoV-2 znaną jako PLpro. Prof. Drąg mówił wtedy w rozmowie z PAP: „Koronawirus powodujący covid-19 ma dwie proteazy. Zatrzymanie albo jednej, albo drugiej na sto procent zatrzymuje replikację wirusa”.
Czytaj także: Pierwszy polski lek na Covid-19? Na razie to gruszki na wierzbie
Tabletką w koronawirusy
Nic więc dziwnego, że w różnych ośrodkach badawczych na świecie poszukiwano substancji, które byłyby w stanie hamować proteazy SARS-CoV-2. Tę drogę obrał również Pfizer. Najpierw opracował preparat PF-07304814, sprawdzany obecnie w ramach badań klinicznych pierwszej fazy. Podawany jest on w kroplówce. Z kolei PF-073021332, młodsza i oparta na innej substancji propozycja Pfizera, ma być dostępny w formie doustnej. Jego założenie byłoby następujące: zaczynasz czuć się gorzej i wykonujesz test w kierunku zakażenia SARS-CoV-2, a w przypadku wyniku pozytywnego wykupujesz lek i bierzesz tabletki. W rezultacie hamowany jest kluczowy enzym wirusa, co uniemożliwia mu replikację i rozprzestrzenianie się w organizmie, a zarazem ogranicza ryzyko, że twój układ odporności wymknie się spod kontroli i zacznie siać spustoszenie. Brzmi nieźle.
Badania eksperymentalne na hodowlach komórkowych in vitro wykazały, że substancja aktywna PF-07321332 faktycznie hamuje proteazę Mpro SARS-CoV-2, jak również innych koronawirusów. To świetna informacja, bo gdybyśmy mieli lek, który działa w sposób bardziej uniwersalny, łatwiej byłoby nam reagować w obliczu ewentualnych kolejnych zagrożeń epidemicznych związanych z wirusami należącymi do tej rodziny.
Najpierw jednak PF-07321332 musi przejść fazę badań klinicznych, do których został już dopuszczony. Będą to pierwsze tego typu analizy potencjalnego leku hamującego proteazę SARS-CoV-2, który przyjmuje postać doustnej tabletki.
Czytaj także: Deksametazon, ratunek dla osób z problemami oddechowymi w Covid-19
Przed PF-07321332 najważniejsze testy
Badania pierwszej fazy PF-07321332 prowadzone będą w USA i Belgii. Weźmie w nich udział 60 osób w wieku 18–60 lat, losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo bądź lek. Ta faza pozwoli przede wszystkim na wstępną ocenę bezpieczeństwa, ustalenie maksymalnej dawki tolerowanej oraz metabolizmu substancji aktywnej i jej wydalania z organizmu.
Zgodnie z planem etap ma się zakończyć pod koniec maja. W przypadku obiecujących rezultatów możliwe stanie się uruchomienie badań drugiej fazy. W jej ramach ocenione zostanie bezpieczeństwo i skuteczność leku na niedużej grupie pacjentów z covid-19, by następnie – prowadząc fazę badań klinicznych trzeciej fazy – sprawdzić te same parametry na większej liczbie chorych. Przy dobrych lotach Pfizer mógłby starać się o autoryzację PF-07321332 jeszcze w 2021 r.
Czytaj także: Wygramy z covid-19? Profesor Flisiak: Na pewno
Szczepionki i leki w walce z covid-19
Zanim jednak wpadniemy w hurraoptymizm, pamiętajmy, że dopiero czas pokaże, czy tabletka Pfizera zdała egzamin. Sam fakt, że mechanizm działania leku potwierdzono na liniach komórkowych nie oznacza automatycznie, że będzie on skutecznie hamował wirusa na poziomie całego organizmu. Ku przestrodze warto przypomnieć przypadek hydroksychlorochiny i chlorochiny, które mimo obiecujących obserwacji w warunkach in vitro nie znalazły zastosowania w leczeniu covid-19.
Nieznana jest również na razie cena, w której PF-07321332 mógłby być dostępny w przypadku autoryzacji. Taki lek miałby większy sens tylko wtedy, gdyby był tani. Mógłby wówczas być stosowany masowo i być dostępny dla każdego, u kogo potwierdzono by zakażenie SARS-CoV-2. Miałoby to potencjalnie dodatkową zaletę – hamując replikację wirusa, powstrzymywana mogłaby być dalsza jego transmisja na drodze człowiek–człowiek. Zatem docelowo mógłby to być lek, który wspiera cele realizowane obecnie na drodze szczepień przeciw covid-19. Zwłaszcza w krajach biednych, z ograniczonym dostępem do szczepionek i zapleczem logistycznym potrzebnym do ich podawania. Czas pokaże, czy PF-07321332 to strzał w dziesiątkę.