Geny harcownicze. Jak dojść do źródeł nowotworów

Odpowiedź na pytanie o najwcześniejsze mechanizmy procesu nowotworowego zmieniłaby bieg nauki onkologicznej – mówi prof. Bogdan Czerniak.

KRZYSZTOF MATLAK: Odkrył pan nową klasę genów, które nazwał pan – inspirowany Henrykiem Sienkiewiczem – harcowniczymi (ang. forerunner genes). To odkrycie może mieć zasadniczy wpływ na diagnostykę, zapobieganie i leczenie nowotworów. Co musiało się wydarzyć, aby to było możliwe?
BOGDAN CZERNIAK: Musiał nastąpić przełom w medycynie. Na początku XXI w. został opublikowany całkowity genom człowieka. To był wynik wieloletniego przedsięwzięcia Human Genome Project. Kosztował miliardy dolarów, ale dzięki sukcesowi tych badań uzyskaliśmy możliwość spojrzenia na materiał genetyczny człowieka w skali całego genomu. Początkowo nikt nie myślał, że to osiągnięcie można będzie zastosować w badaniach klinicznych. Lecz wkrótce postęp technologiczny umożliwił sekwencjonowanie genomu konkretnego człowieka.

I wtedy można było zacząć badania?
Trzeba było kolejnych kilku lat, żeby czas sekwencjonowania skrócił się do kilku dni, a koszt obniżył do kilkuset dolarów. Od tego czasu badaniami można było objąć liczne grupy pacjentów. Wydaje się, że z tej technologii najbardziej mogą skorzystać pacjenci onkologiczni. Kolejny wielki projekt doprowadził do analizy molekularnych profili genetycznych podstawowych grup nowotworów. W medycynie, a zwłaszcza w onkologii klinicznej, rozpoczęła się epoka genomu.

Pańskie badania skupiają się na nowotworach pęcherza moczowego.
Pęcherz moczowy jest bardzo prostym organem. To balon wypełniony płynem, wyściełany od środka nabłonkiem – właśnie w tym nabłonku powstaje i rozwija się proces nowotworowy. Pierwotnie badaniom przyświecała stosunkowo oczywista hipoteza. Chcieliśmy uchwycić sekwencję zmian, która towarzyszy onkogenom i genom supresorowym w procesie nowotworowym. Od normalnej tkanki do klinicznie agresywnego nowotworu.

Jeden z pana współpracowników porównał działanie genów w komórce do orkiestry symfonicznej.
To często używane i bardzo dobre porównanie. Możemy sobie wyobrazić, że w normalnych komórkach muzycy, czyli geny, odgrywają symfonię życia zgodnie z partyturą napisaną przez naturę. W procesie nowotworowym dochodzi do rozstrojenia pracy orkiestry. Niektórzy muzycy grają źle albo zwyczajnie fałszują. Są to nieprawidłowo zaktywowane onkogeny, które przyspieszają rozmnażanie się komórek. Z kolei inni muzycy przestają w ogóle grać. To geny supresorowe, które hamują powstawanie nowotworu, a utrata ich funkcji przyspiesza ten proces.

Pańskie badania pokazują, że onkogeny i geny supresorowe to niejedyni uczestnicy tej gry.
Dzięki technologii mojego autorstwa mogliśmy połączyć analizę całego genomu z mikroskopową analizą tkanek w skali całego narządu. Gdy porównaliśmy mapy genetyczne z mapami histologicznymi, nie można ich było sensownie dopasować. Poświęciliśmy na te badania kilka lat, a ich efekt nie nadawał się do publikacji. Dopiero przyjęcie założenia, że może istnieć zupełnie inna grupa genów, które działają w najwcześniejszych etapach procesu nowotworowego, jeszcze niewidocznego pod mikroskopem, pozwoliło ruszyć z miejsca.

To był ten przełomowy moment?
Założenie to nie rozwiązywało problemu, ponieważ nie mieliśmy pojęcia, jakie to są geny. Znowu potrzeba było paru lat, żeby doprowadzić wiedzę do momentu, w którym można się było nią podzielić ze światem. Artykuł opisujący koncepcję genów harcowniczych zlokalizowanych w pobliżu znanego genu supresorowego, tzw. retinoblastoma, ukazał się w 2007 r. w prestiżowym czasopiśmie naukowym „PNAS” (Proceedings of the National Academy of Sciences).

Co wiadomo po kolejnych latach badań?
Nasze badania skupiają się na zrozumieniu funkcjonowania genów harcowniczych i sprawdzaniu, czy istnieją dowody, że inicjują proces nowotworowy. Wiemy, że zaburzają proces różnicowania tkankowego, a różne geny harcownicze inicjują molekularnie odrębne typy raka pęcherza moczowego. Z dwudziestu kandydatów na geny harcownicze w okolicy genu retinoblastoma wybraliśmy cztery, a skupiliśmy się na dwóch. Skala zaobserwowanych zmian w mikroskopowo normalnej błonie śluzowej otaczającej proces nowotworowy jest ogromna i można w niej wykryć ok. 500 mutacji.

Czy można określić liczbę genów, które harcują w tym najwcześniejszym procesie zmian?
Spodziewamy się, że jest ich około stu. Dziwne i ciekawe jest to, że te wczesne zmiany są znacznie bardziej skomplikowane niż wówczas, gdy proces nowotworowy zaczyna być widoczny pod mikroskopem. Od rozpoczęcia działania genów harcowniczych do pojawienia się pierwszej komórki rakowej na pewno upływają lata.

Poznanie tych procesów jest szansą medycyny?
U ludzi, którzy nie mają żadnych objawów klinicznych, niepostrzeżenie pojawiają się zmiany, które wpływają na funkcje genomu. Zrozumienie tych mechanizmów podsunie nowy sposób monitorowania procesu nowotworowego.

Brzmi optymistycznie.
Żeby nie rozbudzać nadmiernych nadziei, powiem o wynikach naszych dotychczasowych badań, które mają doprowadzić do opracowania diagnostycznych markerów. W tym celu rozpoczęliśmy sekwencjonowanie całego genomu w komórkach, które złuszczają się w moczu. Ku naszemu zdziwieniu okazało się, że u wszystkich ludzi powyżej 50. roku życia można wykryć zmutowane geny, włączając geny o ustalonej roli w rozwoju raka.

Ale nie wszyscy zachorujemy.
Niektórzy z nas, ale nie wiadomo którzy. Głębsze poznanie tych procesów może doprowadzić do wczesnego wykrywania choroby i na pewno nowych koncepcji zapobiegania i leczenia schorzenia.

Jak daleko jesteśmy od tej wizji?
Na pewno wiele lat.

Czy pańskie odkrycie może dotyczyć również innych narządów?
Wszystko na to wskazuje. Mechanizmy są podobne. Mam na myśli przede wszystkim nowotwory związane z paleniem tytoniu i tego, co nazywamy chemiczną kancerogenezą. To dotyczy górnych dróg oddechowych, górnego odcinka przewodu pokarmowego i raka płuc. Analiza genów harcowniczych w różnych liniach komórkowych wskazuje, że dochodzi w nich do częstych uszkodzeń. To pośrednio sugeruje, że mogą one odgrywać podobną rolę co w pęcherzu moczowym.

Jak pracuje laboratorium pod pana kierunkiem?
Praca jest interdyscyplinarna. Jestem patologiem z wykształcenia, ale także patologiem molekularnym. To połączenie biologii, chemii i genetyki. Mój zespół to około dziesięciu pracowników różnych specjalności, jego trzon tworzą biolodzy molekularni. Są też genetycy i chemicy, bo w biologii molekularnej podstawą jest chemia. No i bioinformatycy. Żeby podkreślić ich wagę, wystarczy powiedzieć, że są grupą równie liczną co wszyscy pozostali badacze razem, i nie jest ich nigdy za dużo. Cały projekt ludzkiego genomu nie powstałby bez techniki komputerowej i możliwości przetwarzania danych. Nie można sobie nawet wyobrazić danych dotyczących genomu na arkuszach papieru. To w ogóle nie miałoby sensu.

Współcześnie mówi się, że przeszkodą, np. w nauce, nie jest niedostatek informacji, a ich nadmiar.
Analiza olbrzymiej masy danych to codzienny problem naszej egzystencji w nowoczesnej medycynie i biologii. Gdy uruchamiamy maszynę w naszym centrum sekwencjonowania genomu, to po dwóch–trzech tygodniach jest tyle danych, że do ich analizy potrzeba kilku lat. To prawdziwe tsunami danych. Często samo przechowywanie tych terabajtów jest problemem.

Czy zostaje jeszcze miejsce i czas na wymianę poglądów twarzą w twarz?
Oczywiście. Tuż przed naszą rozmową spotkałem się ze swoim zespołem. Za chwilę znów będę ich widział. I tak pięć–sześć razy dziennie. Większość najbliższych współpracowników pracuje w moim laboratorium dziesięć lat i dłużej.

Od wielu lat pracuje pan w Houston. Dlaczego?
To miejsce, w którym znajduje się ośrodek onkologiczny numer jeden w USA. Olbrzymia liczba pacjentów MD Andersen Cancer Center daje dostęp do materiału klinicznego na wielką skalę. Jest podstawą naszych badań. To wielka zaleta tej instytucji.

A jak to wygląda organizacyjnie?
MD Andersen Cancer Center jest częścią Uniwersytetu Teksańskiego, jednej z największych i najlepszych publicznych uczelni w Ameryce. Wchodzi także w skład Houston Medical Center skupiającej dwadzieścia kilka najlepszych instytucji medycznych. Mieści się tu jedno z głównych laboratoriów Human Genome Center. W tym biologiczno-medycznym centrum XXI w. prowadzone są przełomowe prace, a ich efekty to dźwignia postępu nauk medycznych.

Punkt ciężkości w naszej dziedzinie przesunął się na południe Stanów. Tutaj zaczynają się rozgrywać najistotniejsze rzeczy w medycynie w ogóle, a w onkologii w szczególności. W 2018 r. współlaureatem Nobla został prof. James P. Allison z MD Andersen Center za odkrycie molekularnych mechanizmów, które umożliwiły nowoczesną immunoterapię nowotworów.

Na pewno niebagatelną rolę odgrywają pieniądze.
Moje laboratorium korzysta przede wszystkim z grantów federalnych, o które staramy się w warunkach silnej konkurencji. W Teksasie działa też fundacja finansująca badania biologiczno-medyczne i wspomagająca badania nad rakiem.

Często patrzymy na świat naukowców przez pryzmat nagród i zaszczytów. W filmie dokumentalnym Leszka Szopy sprzed kilku lat mówi pan jednak o niedemokratyczności nauki i problemach odkrywców.
Nagrody i zaszczyty to powierzchowny sposób patrzenia na naukę. Jeśli przeanalizujemy historycznie odkrycia w nauce, to często gdy ujrzały światło dzienne, ich autorzy spotykali się z negatywną reakcją środowiska. Jest w tym wszystkim pewien sens. Obowiązuje jakiś określony pogląd w nauce, wszyscy myślą podobnie – i wtedy ktoś przychodzi i ogłasza: „mylicie się, jest inaczej”. Opór jest w tej sytuacji poniekąd naturalny.

I niedemokratyczność też?
Z jednej strony środowisko akademickie jest zorganizowane demokratycznie. Rektorzy, dziekani, senaty, ciała obieralne, które podejmują decyzje poprzez głosowanie. Z drugiej strony procesy wymyślania nowych rzeczy w nauce są w ogóle niedemokratyczne. Waga jednostki w intelektualnym procesie odkrywania nowej prawdy jest bezdyskusyjna.

Czy opór środowiska zahamował też prace nad genami harcowniczymi?
Nie w zasadniczy sposób. Ów opór, brak zrozumienia może powodować różnego rodzaju kłopoty, np. odrzucenie wniosku o grant czy niezakwalifikowanie artykułu do publikacji. W związku z tym zdarzają się zresztą zabawne sytuacje. Pracowaliśmy nad grantem wspólnym dla kilku laboratoriów. Przychodzi do mnie kolega, który jest koordynatorem całego projektu, i prosi: „Nie chcemy, żebyś w tym wniosku umieszczał geny harcownicze, bo to może przekreślić całość przedsięwzięcia. Wymyśl coś innego”. No dobrze. A po kilku tygodniach ten sam kolega ma inną prośbę: „Mamy inspekcję w instytucie i chodzi o to, byś wygłosił prawdziwie nowatorski, pionierski referat, taki cutting edge”. I wtedy geny harcownicze świetnie się nadają.

Gdyby mógł pan uzyskać odpowiedź na jedno pytanie, to jak by brzmiało?
„Jakie są najwcześniejsze mechanizmy procesu nowotworowego?”. To fundamentalne zagadnienie. Odpowiedź zmieniłaby bieg nauki onkologicznej, a przetransponowana na praktyczną medycynę miałaby zasadniczy wpływ na poprawę losu pacjentów. Zmiana byłaby dramatyczna.

Dojdzie do zwycięstwa nauki nad nowotworami?
Nie będzie to zwycięstwo jednoetapowe. Trzeba się nastawić na metodę małych kroków. Jednym z nich w ostatnim dziesięcioleciu jest wypracowanie immunoterapii. Posunęliśmy się do przodu, choć problemu nie rozwiązaliśmy. Trzeba pracować dalej. Przyszłość onkologii jest w poznaniu tych najwcześniejszych etapów procesu nowotworowego i wypracowaniu strategii zapobiegania.

Prof. dr hab. n. med. Bogdan Czerniak pracuje w MD Anderson Cancer Center w Houston. Jest doktorem honoris causa Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, swojej macierzystej uczelni.