Czy Sputnik V to faktycznie skuteczna szczepionka?

Szczepionka Sputnik V to rosyjska odpowiedź na covid. Zatwierdzona do użycia przy braku krytycznych danych, podbija nagłówki w mediach z powodu wykazanej wysokiej skuteczności. Przyjrzyjmy się jej bliżej.

Przypomnijmy: szczepionkę o nazwie Sputnik V, opracowaną przez moskiewski Instytut Epidemiologii i Mikrobiologii im. Gamaleya, Rosja zatwierdziła do użycia już w sierpniu ubiegłego roku. Nie było wtedy jakichkolwiek opublikowanych wyników jej testów. Co było wiadomo, to że trwa nierandomizowane badanie kliniczne pierwszej fazy z udziałem kilkudziesięciu uczestników. Decyzja rosyjskich władz spotkała się z otwartą, powszechną i ostrą krytyką świata nauki. „Mówisz, że nie ma wyników? Zrzednie ci mina, jak je zobaczysz” – napisał mi w mailu rosyjski immunolog. Wstępne dane z pierwszej/drugiej fazy badań klinicznych, w której brało udział 76 osób, zostały opublikowane we wrześniu na łamach pisma „Lancet”. Od razu wzbudziły szereg wątpliwości.

Sputnik. Dziwne wykresy, dziwne wyniki

Podejrzenia dotyczyły wykresów zaprezentowanych w publikacji. Przedstawiono na nich parametry odpowiedzi układu odporności w grupach ochotników otrzymujących preparat w różnej formie i konfiguracji. Mimo to rozkład niektórych wyników między wybranymi grupami był niemal identyczny. Statystycznie wydawało się to wysoce nieprawdopodobne – tak jakby wyrzucać kostką kilkanaście razy z rzędu tę samą liczbę oczek.

Obserwacja tej anomalii była podstawą otwartego listu podpisanego przez kilkudziesięciu naukowców: wirusologów, immunologów, farmaceutów i statystyków medycznych. Autorzy prosili o udostępnienie surowych danych. Rosjanie najpierw odmówili ustosunkowania się do zarzutów, ale poproszeni przez redaktora naczelnego „Lancet” ostatecznie przesłali krótki list. Stwierdzał on, że dane są prawidłowe, dwukrotnie sprawdzone, a ewentualne zbieżności w różnych grupach są spowodowane małą liczbą uczestników badania. Oczywiście, surowych danych nikt nikomu nie zamierzał udostępniać, a z czasem sprawa przycichła.

Szczepionkę natomiast dopuszczono do użytku w Rosji. Chwalono się, że daje odporność na dwa lata. Ot, zwykłe zgadywanie, bo przecież odpowiedź na pytanie o to, jak długotrwała jest odpowiedź immunologiczna po zastosowaniu jakichkolwiek szczepionek przeciwko covid-19 będących w zastosowaniu, jest z rodzaju tych wartych miliony. A w przypadku Sputnika V wyglądało to wręcz absurdalnie, bo nie wiadomo było nawet, jaka jest skuteczność preparatu.

Żeby to ustalić, zaplanowano i rozpoczęto trzecią fazę badań klinicznych. A teraz opublikowano jej wyniki, wskazujące na wysoką skuteczność ochrony zaszczepienia przed objawowym zakażeniem – na poziomie 92 proc. To oczywiście bardzo dobry wynik, wyższy niż w przypadku innych preparatów wektorowych – opracowanych przez AstraZenekę (60 proc.) i Johnson&Johnson (66 proc). Czym więc Sputnik się od nich różni?

Ten sam typ szczepionki – różne adenowirusy

Wszystkie te trzy szczepionki opierają się na zmodyfikowanych adenowirusach, których genom poszerzono o gen kodujący całe białko S koronawirusa. Adenowirusy są znane od dawna – mają niewielki genom znajdujący się w sferycznym kapsydzie pozbawionym osłonki lipidowej. Te występujące w naturze zakażają ludzi i zwierzęta, wywołując różne choroby. Te w szczepionkach są pozbawione takich właściwości; są wręcz tak obrobione, że nie potrafią namnażać własnego materiału genetycznego. Różnice w raportowanych wynikach skuteczności mogą wynikać z przeprowadzenia badań na różnych populacjach i w różnych regionach geograficznych, a także z uwzględnieniem różnych wariantów koronawirusa. Mogą być także wynikiem zastosowania innego typu adenowirusa.

AstraZeneca postawiła na zmodyfikowanego wirusa ChAdOx1, który pierwotnie pochodził od szympansów. Miało to wyeliminować ryzyko, że u osób zgłaszających się na szczepienie będą występowały przeciwciała przeciwko temu wirusowi, które znosiłyby skuteczność preparatu. W badaniu klinicznym trzeciej fazy trafił się tylko jeden taki uczestnik. Oczywiście, w niektórych regionach świata kontakt z szympansami jest częstszy niż np. w Europie. Takie okoliczności należy brać pod uwagę, wprowadzając preparat do niektórych krajów Afryki.

Z kolei Johnson&Johnson oparł swoją, dla odmiany jednodawkową, szczepionkę na ludzkim adenowirusie typu 26. Kontakt ludzi z nim jest częstszy niż z adenowirusami małpimi, ale poziomy przeciwciał są na ogół niskie – nie powinny więc działać przeciwko samej szczepionce.

Z kolei Sputnik V jest szczepionką kombinowaną, nazywaną heterologiczną: w pierwszej dawce podaje się adenowirusa typu 26, a w drugiej, po upływie trzech tygodni, typu 5. W ten sposób chciano uniknąć sytuacji, że po podaniu tego pierwszego powstaną przeciw niemu przeciwciała, które zniosą działanie drugiej dawki. Bardzo rozsądnie, choć należy wspomnieć, że adenowirus typu 5 jest dosyć częsty, a poziomy przeciwciał po zakażeniu nim – wyższe.

AstraZeneca i Sputnik idą ramię w ramię?

To dlatego Rosjanie złożyli ofertę firmie AstraZeneca, by zamiast opierać swoje szczepienia na dwukrotnej dawce tego samego wirusa ChAdOx1, skombinowała go z rosyjskim adenowirusem typu 26. Badanie kliniczne tego typu już zaplanowano. Ruszy w marcu, obejmie ok. 100 uczestników i będzie miało dwa ramiona. Uczestnicy otrzymają najpierw ChAdOx1, a po czterech tygodniach rosyjski wektor, w drugim ramieniu będzie na odwrót.

Dla Rosjan to szansa, żeby wejść na niedostępne dla nich rynki. Czy się uda? Być może AstraZenece wcale taka pomoc nie będzie potrzebna, bo wstępne dane sugerują, że podanie drugiej dawki jej preparatu nie po upływie czterech tygodni, ale trzech miesięcy, bardzo istotnie zwiększa skuteczność ochrony przed objawowym zakażeniem – do 82 proc. Może więc wystarczy modyfikacja schematu szczepienia – ale obserwacje te należy najpierw solidnie potwierdzić.

Wyniki opublikował „Lancet”. I co z tego?

Wróćmy jednak do wyników badań trzeciej fazy Sputnika V. Jak przeczytałem na stronie jednego z serwisów internetowych: „Publikacja w tygodniku »Lancet«, który ogłosił, że wymagane testy wykazały 92 proc. skuteczność Sputnika, oznacza niezaprzeczalną aprobatę ze strony społeczności naukowej”.

Po pierwsze, nie czasopismo ogłosiło te dane, ale Rosjanie w artykule w nim opublikowanym. Z samego faktu, że ukazały się akurat w tym piśmie, też nie powinno jeszcze nic wynikać. Wszak to właśnie w tym „Lancecie” opublikowano w zeszłym roku pracę dotyczącą badań klinicznych leków przeciwko covid-19 na podstawie danych, których niektórzy autorzy nawet nie widzieli na oczy i które do dziś nie wiadomo jak pozyskano. Pracę z hukiem wycofano.

„Lancet” ma zresztą sporo takich głośnych, niechlubnych prac na koncie. Na myśl przychodzi chociażby ta wiążąca szczepienia z autyzmem autorstwa Andrew Wakefielda, która okazała się zwykłym oszustwem, czy Arpada Pusztaia o toksyczności modyfikowanego genetycznie ziemniaka, która od strony metodologicznej i statystycznej była obrzydliwie słaba. Oczywiście „Lancet” opublikował niejedną wartościową, przełomową pracę z zakresu medycyny. Po prostu należy je oceniać przez indywidualny pryzmat, a nie autorytet czasopisma.

Putin zatwierdził, naukowcy mieli zbadać

Gdy Rosjanie poinformowali o skuteczności swojej szczepionki, jeden z dziennikarzy zapytał, czy nie jest mi teraz głupio, skoro krytykowałem wczesną decyzję o autoryzacji tego preparatu. A skąd! Był to bezczelny policzek dla naukowców, podważający zaufanie do nich, działanie wbrew procedurom oceny szczepionek i paliwo dla ruchów antyszczepionkowych. Krótko mówiąc: skrajna nieodpowiedzialność. Niezależnie od ostatecznego rezultatu, bo w XXI w. nic nie uzasadnia podejmowania na chybił trafił istotnych decyzji dotyczących zdrowia mnóstwa ludzi.

Poza tym z procedurą „dopuszczamy, a dopiero potem badamy” jest jeszcze jeden poważny problem. Czy rosyjscy badacze odczuwali presję, prowadząc analizy dotyczące skuteczności preparatu, na który swoją kartę przed całym światem postawił a priori sam prezydent Władimir Putin? Czy gdyby wyniki okazały się niezadowalające, to kiedykolwiek zostałyby opublikowane? W końcu do połowy stycznia Sputnikiem V zaszczepiono na świecie już 1,5 mln ludzi. To, co stało się w Rosji, nigdy nie powinno mieć miejsca – podważa bowiem integralność i transparentność nauki. Doprowadza do sytuacji, w której słowa ministra Dworczyka, że nie ma planów szczepienia w Polsce rosyjską szczepionką, większość Polaków przyjmuje raczej z ulgą.

Badania za żelazną kurtyną

Badania kliniczne trzeciej fazy przeprowadzone dla Sputnika V różnią się pod kilkoma istotnymi względami od testów innych preparatów.

Po pierwsze, Rosjanie prowadzili je wyłącznie w Moskwie. Dla porównania: Pfizer prowadził swoje w ok. 150 ośrodkach klinicznych w Niemczech, Turcji, USA, RPA, Brazylii i Argentynie, AstraZeneca – w Wielkiej Brytanii, RPA i Brazylii, Johnson&Johnson – w USA, Argentynie, Brazylii, Chile, Kolumbii, Meksyku, Peru i RPA. Takie podejście jest lepsze, bo pozwala przetestować produkt na różnych grupach etnicznych, a poza tym angażuje rozmaite, niepowiązane ściśle ze sobą zespoły badawcze. Tymczasem Sputnik V został dopuszczony do użycia poza Rosją m.in. w Iranie, Argentynie i Boliwii.

Badanie Sputnika miało charakter podwójne zaślepiony, było prowadzone z udziałem placebo i randomizowane. Wszystko zgodnie ze złotym standardem. Ale randomizacja – czyli losowe przydzielanie uczestników do grupy otrzymującej szczepionkę lub placebo – była mniej typowa. Otóż do tej pierwszej grupy trafiło 16 501 osób, a do drugiej... 5476. Randomizacja była więc prowadzona w proporcji 3:1, inaczej niż w badaniach trzeciej fazy innych preparatów. Jak wynika z protokołu badania, tego typu podejście zaplanowano już przed rozpoczęciem testów. Podobne przyjęto w innych, mniejszych liczebnie badaniach trzeciej fazy Sputnika zaplanowanych choćby w Wenezueli, Indiach czy Zjednoczonych Emiratach Arabskich.

Wyniki wstępne: skuteczność 91,6 proc.

Wyniki opublikowane w „Lancecie” podbiły nagłówki rozmaitych mediów. To prawda, że 91,6 proc. skuteczności ochrony przed objawowym zakażeniem prezentuje się imponująco. Zwłaszcza że wszystkie stwierdzone przypadki zakażenia miały przebieg łagodny. Punktem końcowym była skuteczność preparatu mierzona 21 dni od podania pierwszej dawki, czyli od momentu kwalifikowania do podania drugiej. Mediana czasu obserwacji wynosiła 48 dni. Zgodnie z protokołem całe badanie zaplanowano na sześć miesięcy, ale raportowane wyniki mają charakter analizy wstępnej, przeprowadzonej po zgromadzeniu określonej minimalnej liczby przypadków covid-19 w grupach. Podobnie miało to miejsce w przypadku zarejestrowanych szczepionek mRNA i preparatu AstraZeneki. W opisie wyników autorzy podają, że oszacowana skuteczność Sputnika V w jakimkolwiek okresie od podania pierwszej dawki wynosiła 73,1 proc. Dla porównania – w analizie szczepionki BioNTech/Pfizer, uwzględniającej cały okres obserwacji i każde zachorowanie, począwszy już od podania pierwszej dawki, skuteczność wynosiła 82 proc. Wstępne wyniki Sputnika prezentują się więc całkiem korzystnie.

Kolejny problem polega na małej liczebności osób starszych w badaniu. W zeszłym roku Rosjanie chwalili się, że trzecia faza obejmie łącznie 40 tys. osób. Zrekrutowano ich niemal 36 tys., ale prawie 14 tys. nie zostało zakwalifikowanych. Ostatecznie uczestników było ok. 22 tys. Osób w wieku powyżej 60. roku życia – zaledwie ok. 2 tys., w tym 1611 w grupie otrzymujących szczepionkę. To i tak więcej niż w przypadku badania preparatu AstraZeneki, w którym do analizy skuteczności uwzględniono tylko nieco ponad 700 osób po 55. roku życia.

Sputnik V jest szczepionką heterologiczną, rozsądnie pod tym względem zaplanowaną. Wyniki są obiecujące i wskazują, że preparat będzie pomocny w walce z pandemią. Ale piętrzą się pytania – zarówno w przypadku pierwszej publikacji wyników klinicznych, jak i tych z trzeciej fazy. A biorąc pod uwagę dopuszczenie produktu do użytku w Rosji i innych krajach w trakcie trwania kluczowych badań, należałoby wymagać pełnej transparentności co do protokołu prowadzonych testów i ich rezultatów.

Pierwotna wersja tekstu została poprawiona. Za uwagi dziękuję dr. n. med. Jackowi Mrukowiczowi.