SARS-CoV-2 z RPA i Wielkiej Brytanii. Są dobre wieści?

Informacje o nowych wariantach SARS-CoV-2 wywołały niemałą histerię, podsycaną jeszcze przez dramatyczne nagłówki. Co o nich wiemy? Jest się czego bać?

To, że nowy wariant SARS-CoV-2 wykryto w Wielkiej Brytanii, nie powinno być dużym zaskoczeniem. Na Wyspach prowadzi się najszerzej zakrojone w Europie badania wirusa. Sekwencjonowanie genomu przeprowadza się w ok. 10 proc. przypadkach wykrytych zakażeń. A brytyjskie siły przerobowe są imponujące – dla przykładu 23 grudnia laboratoria Krajowej Służby Zdrowia (NHS) przeprowadziły ponad pół miliona testów. Gdyby na całym świecie postępować tak samo, nowe warianty wykrywalibyśmy jeszcze szybciej. Ale i tak nie byłby to jeszcze powód do paniki. Dlaczego?

Gatunek, szczep, wariant, mutacja...

Po pierwsze, identyfikacja nowego wariantu wirusa w żadnym razie nie oznacza, że mamy do czynienia z „nowym koronawirusem”. To wciąż SARS-CoV-2. Nie ma też mowy o tym, że pojawił się jakiś „nowy szczep” – to by wymagało o wiele szerszych zmian w samym materiale genetycznym. Zarówno SARS-CoV-2, jak i SARS-CoV (odpowiadał za ok. 8 tys. zachorowań w latach 2002–04) to szczepy tego samego gatunku betakoronawirusa. Media natomiast często nieprawidłowo szafują takimi terminami jak gatunek, szczep, wariant i mutacja – a to nie są synonimy.

To normalne, że wirus zmienia się na poziomie materiału genetycznego, zwłaszcza gdy wiele osób wciąż się nim zakaża i go roznosi. Jak dochodzi do tych zmian? W trakcie namnażania materiału wirusowego odpowiedzialne za ten proces polimerazy popełniają czasem błędy. Nagłe, skokowe zmiany w materiale genetycznym nazywa się mutacjami. Są losowe i w przeważającej większości nie wpływają na funkcje wirusowe. Niektóre jednak, owszem, skutkują drobnymi zmianami w łańcuchu kodowanego białka wirusa – są wśród nich takie, które okazują się dla wirusa szkodliwe, i takie, które dają mu korzyść, np. zwiększają tempo replikacji.

Mutacją tego drugiego typu była D614G, wykryta na przełomie stycznia i lutego 2020 r. Ponieważ istotnie zwiększała transmisyjność wirusa, szybko się upowszechniła. Z kolei warianty SARS-CoV-2 to po prostu te formy wirusa, które kumulują poszczególne mutacje.

Wariant wariantowi nierówny

Mutacje i warianty identyfikuje się poprzez sekwencjonowanie całego genomu w wybranych próbkach wymazów i porównywanie wyników do tych obecnych już w bazach danych. Nowe mutacje i warianty z charakterystycznym ich układem otrzymują określone nazwy. Tak powstają wirusowe drzewa genealogiczne, które pomagają szacować szybkość zmian w genomie SARS-CoV-2 i śledzić, jak jego poszczególne warianty rozprzestrzeniają się w różnych regionach świata.

Teraz ich liczba jest bardzo duża, idzie w tysiące. Niektóre faktycznie skuteczniej się roznoszą, ale nie wszystkie. Dla przykładu: wariant „Cluster 5”, zidentyfikowany u norek amerykańskich, odznaczał się układem czterech charakterystycznych mutacji i najpewniej nie mógł przenosić się efektywnie z człowieka na człowieka. Mimo szeroko zakrojonych badań zidentyfikowano jedynie 12 przypadków zakażeń nim, wszystkie powiązane z pracownikami ferm.

B.1.1.7 z Wielkiej Brytanii

Z kolei brytyjski wariant B.1.1.7 skumulował aż 17 różnych mutacji sensownych, czyli prowadzących do zmiany aminokwasu w strukturze białek wirusa. Dziewięć takich zmian dotyczy białka S, krytycznego w mechanizmie zakażania komórki, a w związku z tym wykorzystywanego jako antygen szczepionkowy.

Według jednej z hipotez tak duża liczba mutacji mogła być skutkiem zakażenia SARS-CoV-2 osób z deficytami odporności. W ich organizmie wirus nie był zwalczany przez układ immunologiczny, ale replikował i zakażał przez długi czas kolejne komórki, a to podnosi ryzyko pojawiania się i kumulowania mutacji.

Nie można również wykluczyć, że wpływ na to miał przedłużony czas rozprzestrzeniania się wirusa w brytyjskich szkołach – mimo rosnącej liczby zakażeń pozostawały przecież otwarte. Wiadomo, że dzieci w większości przechodzą covid bezobjawowo, mogą szerzyć wirusa dłużej niż dorośli, a zarazem nie są regularnie testowane. Niewątpliwie ułatwia to SARS-CoV-2 nie tylko transmisję, ale też gromadzenie kolejnych mutacji.

Dokładnej genezy brytyjskiego wariantu nie sposób już teraz jednoznacznie ustalić. Nie wiadomo również, czy pierwotnym miejscem ewolucji B.1.1.7 była Wielka Brytania, czy może został na Wyspy zawleczony. Wiemy jedynie, że to tam go po raz pierwszy wykryto. Do końca 2020 r. jego obecność potwierdzono w ponad 30 krajach.

501.V2 z Republiki Południowej Afryki

Sporo jest rozmaitych wariantów z różnym układem poszczególnych mutacji. Niedawno wykryto kolejny – tym razem w RPA. Nic dziwnego, ten kraj też ma dużą zdolność prowadzenia badań genomowych wirusa. Wariant znany jako 501.V2 skumulował ponad 20 mutacji. Charakteryzuje się, podobnie jak brytyjski, mutacją N501Y, umożliwiającą ściślejsze wiązanie białka szczytowego z receptorem ACE2, który jest punktem wejścia wirusa do ludzkich komórek. Nie ma natomiast charakterystycznej dla B.1.1.7 mutacji 69-70del, która może utrudniać identyfikację wirusa przez układ immunologiczny pacjentów z poważnym deficytem odporności.

Wyróżniają go natomiast mutacje E484K i K417N dotyczące genu białka S, a ściślej domeny wiążącej receptor, czyli jego najważniejszego regionu. Obie są niepokojące, bo mogą utrudniać rozpoznawanie antygenu przez przeciwciała. Na domiar złego niektóre badania wskazują, że efekt ten zwiększa się, gdy K417N występuje w kombinacji z N501Y. To dlatego wariant 501.V2 budzi dziś spory niepokój. Potrzeba jednak odpowiedzi na kluczowe pytania: czy 501.V2 może wywoływać reinfekcje u ozdrowieńców i czy okaże się odporny na działanie szczepionki? Na ten moment nie wiemy. Histeryczne nagłówki w mediach opierają się tylko na spekulacjach.

B.1.1.7 najpewniej bardziej zakaźny

Co poza tym wiemy o afrykańskim i brytyjskim wariancie SARS-CoV-2? O tym drugim premier Boris Johnson mówił w grudniu, że jest o 70 proc. bardziej zakaźny. Najnowsze dane sugerują do 50 proc. większą transmisyjność – to i tak sporo. Przy czym największy wzrost zakażeń B.1.1.7 zaobserwowano na obszarach nieobjętych wysokim stopniem restrykcji, np. w Londynie. A zatem trudno jednoznacznie stwierdzić, czy to bardziej mobilność ludzi, czy cechy biologiczne wirusa przyczyniły się do wzrostu przypadków zakażeń.

W wymazach zawierających nowy wariant stwierdzono też wyższe miano wirusa, ale nie można wykluczyć, że wpływ na to miał czas pobrania próbki. Wiadomo przecież, że na początku infekcji produkcja cząstek wirusowych jest większa niż w późniejszych jej fazach. Ostateczne wnioski da się wyciągnąć dopiero na podstawie trwających badań laboratoryjnych – wyniki powinny być wkrótce znane. Dobra wiadomość: dane epidemiologiczne nie sugerują, by zakażenie B.1.1.7 wiązało się z cięższym przebiegiem covid-19 lub większym ryzykiem zgonu.

501Y.V2 też może być bardziej zakaźny

Wszystko wskazuje, że podobnie jest z 501Y.V2 wykrytym w RPA. Badania wskazują, że wariant ten szybko wyparł inne krążące wcześniej na obszarze Afryki Południowej. Wstępne analizy sugerują też, że zakażenie 501Y.V2 wiąże się z większym poziomem wiremii. A to może podnosić jego transmisyjność.

Potrzeba jednak wnikliwych badań eksperymentalnych, żeby to ustalić. Na ten moment nie ma dowodów, by zakażenie tym wariantem wiązało się z cięższym przebiegiem choroby. Podkreśla się natomiast, że jest za wcześnie, by formułować jakiekolwiek wiążące wnioski.

Nowe warianty a skuteczność szczepionek

Osobnym i ważnym pytaniem, które natychmiast się pojawiło, to czy wprowadzane do użytku szczepionki okażą się skuteczne wobec B.1.1.7 i 501Y.V2. Od początku staraliśmy się raczej uspokajać. Dlaczego? Kto interesuje się szczepionkami na covid, ten wie, że ich antygenem jest białko S wirusa, tzw. kolec. Szczepionki RNA, takie jak Pfizera/BioNTechu i Moderny, mają dostarczyć komórkom instrukcje, jak ten „kolec” wyprodukować.

W przypadku brytyjskiego wariantu wirusa zaobserwowano dziewięć zmian w strukturze aminokwasów białka S. Warto jednak dodać, że składa się na nią łącznie aż ok. 1270 aminokwasów. Mówimy więc o zmianie na poziomie 0,70 proc. Z kolei przeciwciała, które produkowane są przez układ odporności wobec białka S, mają możliwość wiązania rozmaitych jego regionów. Drobne zmiany tu i ówdzie nie powinny więc znosić skuteczności takich szczepionek.

Na razie bardziej niepokojący jest wariant zidentyfikowany po raz pierwszy w RPA – ze względu na specyficzną kombinację mutacji, których obecność może ograniczać działanie przeciwciał neutralizujących ozdrowieńców. Obserwacje te nie zostały jednak poczynione bezpośrednio dla wariantu 501Y.V2. Najbardziej niepokojące są trzy mutacje dotyczące regionu domeny wiążącej receptor białka S. Składa się na nią łańcuch o długości 194 aminokwasów – a zatem zaobserwowane zmiany stanowią ok. 1,5 proc. długości całej domeny – to wciąż niewiele.

Dobrą informacją jest też to, że zmiany, które zaszły w obu wariantach, nie zmieniają struktury trzeciorzędowej białka S wirusa (wtedy rosłoby ryzyko, że przeciwciała nie byłyby w stanie wiązać się z antygenem).

Szczepionki sobie poradzą?

Jak wynika z opublikowanych właśnie badań, szczepionka Pfizera/BioNTechu jest skuteczna w walce SARS-CoV-2, który ma mutację N501Y – obecną w genomie zarówno afrykańskiego, jak i brytyjskiego wariantu. Przeciwciała w surowicach pobranych od osób zaszczepionych w niezmieniony sposób były w stanie zneutralizować takiego wirusa. Podobne badania prowadzi amerykańska Moderna. Oczywiście wciąż potrzeba bezpośrednich testów z udziałem brytyjskiego, a zwłaszcza afrykańskiego wariantu (lub chociaż wariantu z mutacją E484K), ale na razie nie ma podstaw do niepokoju. Według niektórych ekspertów SARS-CoV-2 potrzebuje raczej lat, a nie miesięcy, by przezwyciężyć skuteczność opracowanych szczepionek.

Pozostaje czekać na wyniki nowych testów. W międzyczasie ktokolwiek może się zaszczepić przeciwko covid, niech to uczyni! Gdyby jakiekolwiek nowe warianty SARS-CoV-2 miały zmniejszać skuteczność szczepionek, pojawi się od razu pytanie: czy osoby, które przechorowały covid, mogą być podatne na zakażenie nim? Tu też dobra wiadomość: technologia mRNA pozwala na bardzo szybką odpowiedź na taką sytuację. Z wykorzystaniem tej samej platformy bardzo łatwo będzie bowiem zmodyfikować odcinek informacyjnego RNA kodującego białko S.

Według Uğura Şahina, szefa BioNTechu, nowy wariant szczepionki firma mogłaby dostarczyć w zaledwie sześć tygodni. To zdecydowanie szybciej niż w przypadku innych preparatów. Oczywiście trzeba by jeszcze zbadać jej immunogenność i poddać ją autoryzacji. Oby jednak nie było takiej potrzeby.