Artykuł w wersji audio
Czy spersonalizowana medycyna będzie kiedykolwiek możliwa do sfinansowania? – zapytano osiem lat temu amerykańskiego wizjonera i biologa, który w 2001 r. podał do publicznej wiadomości informację o pełnym rozszyfrowaniu ludzkiego genomu. Craig Venter odparł, że koszty sprawdzenia, co mamy w genach, spadną z miliarda do niespełna tysiąca euro w niedługim czasie. Nie pomylił się. Sekwencjonowanie ludzkich genomów staje się coraz tańsze. Przestało być badaniem elitarnym.
W ostatnich latach zyskuje też na tym onkologia, która coraz silniej zespala się z genetyką. A konkretniej – z genomiką, zajmującą się funkcjami genów. Ta fuzja odciska coraz większe piętno na diagnostyce i leczeniu nowotworów. Zysk jest oczywisty – do tej pory kierowaliśmy trochę na ślepo amunicję w postaci chemii lub promieniowania, i efekty często były mało zadowalające. Lepsze skutki przynosi terapia wymierzona w konkretne cele u źródeł powstawania raka w komórkach. Stosuje się ją już z powodzeniem u chorych na chłoniaki, niektóre białaczki, ale też czerniaka, raki płuca, piersi czy nerki. To już nie nowość, a metoda, która obok chirurgii, chemioterapii i radioterapii stała się częścią przeciwnowotworowego arsenału.
Kolejnym celem jest rozpoznawanie w komórkach rakowych cząsteczek, które niczym odcisk linii papilarnych charakteryzują wykryty nowotwór i wskazują miejsce, gdzie powinny działać leki. Może się okazać, że występujące np. w raku jelita grubego zmutowane białko powstałe na matrycy uszkodzonego genu jest identyczne z tym, które u innego chorego występuje w raku płuca lub nerki. W takiej sytuacji w walce z nowotworami powstałymi w różnych narządach skuteczny będzie ten sam lek, mający ten sam cel molekularny. W tej sprawie właśnie szykuje się przełom.
Otwarcie w genach
Onkologia, jaką znamy, zawsze przy wyborze metody leczenia miała na uwadze przede wszystkim miejsce powstawania nowotworu, jego typ histologiczny i stopień zaawansowania. A teraz ważne są biomarkery – produkty genów, które uległy mutacjom i które doprowadziły do niekontrolowanego wzrostu komórek. – Wykrywa się ich coraz więcej – mówi prof. Rafał Dziadziuszko z Kliniki Onkologii i Radioterapii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. – W raku gruczołowym płuca takich najczęściej zmienionych genów znamy już 30, a decyzję o wdrożeniu konkretnego leczenia można podjąć już dla 15.
Na początku były to tylko mutacje genu EGFR, potem – tzw. rearanżacje genu ALK. Ale gdy nastąpił przełom w diagnostyce molekularnej, worek się rozpruł: bada się już wiele odmian mutacji i nieprawidłowości genów. Prof. Krystian Jażdżewski, który kieruje Zakładem Medycyny Genomowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, nie ma wątpliwości: – Takie badanie powinno być wykonane na początku ścieżki leczenia. A nie, jak teraz często bywa, w ostatniej fazie – aby dowiedzieć się, jakie jeszcze pozostały opcje, skoro wcześniejsza kuracja w ciemno nie przyniosła spodziewanych rezultatów.
I to właśnie w Polsce musi się w najbliższym roku zmienić. Można korzystać z laboratoriów zagranicznych, można i z polskich. W Warszawie, Gdańsku i Kielcach prześwietlają już genom pacjenta z rakiem, by nie tylko potwierdzić lub wykluczyć obecność pojedynczych mutacji, ale wykonać wszechstronne profilowanie genomowe i znaleźć te, o których wiadomo, że mogą być związane z rozwojem choroby. – Wynik naszego badania nie tylko podpowiada terapię celowaną, ale też to, jak pacjent odpowie na chemioterapię, w jakiej dawce ją podać, jakie jest ryzyko działań niepożądanych – wylicza prof. Jażdżewski. – Jeśli w prasie amerykańskiej czytamy, że u pewnej chorej nie zastosowano chemioterapii, to dlatego, że najpierw prześwietlono genom jej nowotworu, a to podpowiedziało, że ta kuracja nie zadziała. Zaoszczędzono czas, pieniądze i zdrowie pacjentki.
Zastój w procedurze
Onkolodzy są, zdaniem prof. Jażdżewskiego, najbardziej w stosunku do lekarzy innych specjalności świadomi zalet badań genomowych. Tyle że po pierwsze, często nie wiedzą, dokąd pacjenta skierować. Po drugie, krępują się sugerować procedurę, której nie refunduje NFZ – kilka tysięcy złotych pacjent musi wydać z własnej kieszeni. Po trzecie, co z tego, że otrzymają wynik wskazujący na rzadko spotykaną mutację, skoro w Polsce i tak w większości ośrodków będą mogli leczyć tylko tym, co zostało narzucone w programach lekowych. – Jeszcze przed wykonaniem badania dzwonimy do lekarzy z pytaniem, jak zamierzają spożytkować zdobyte z genomu informacje – zdradza prof. Jażdżewski. – Bo jeśli okaże się, że u osoby z rakiem jelita grubego znaleźliśmy mutację, na którą działa lek zarejestrowany w czerniaku, to czy go w tym szpitalu dostanie?
Dlaczego kobiety z rakiem piersi i wykrytymi zaburzeniami genu HER2 mogą się leczyć lekami anty-HER2, a nie mogliby z nich również korzystać chorzy na raka płuca z potwierdzoną identyczną mutacją, skoro wiadomo już, że może ona również występować w tej chorobie? – Wszystko zmierza w tym kierunku – tłumaczy dr Aleksander Sowa, dyrektor ds. Strategii i Rozwoju w Roche Polska, który jest producentem dwóch leków anty-HER2. – Nasze leki nie mają jednak na razie rejestracji do leczenia chorych na nowotwory płuc. Podobnie jak w rakach pęcherza moczowego i innych nowotworach, gdzie mutacje HER2 też mogą się zdarzać.
Tymczasem w Izraelu żyje pacjent z nowotworem pęcherza, u którego – w ramach eksperymentu – pierwszy raz zastosowano jeden z takich specyfików. Także prof. Dziadziuszko nie ukrywa, że w jego klinice w ramach eksperymentalnych badań zaczęto sięgać u chorych na raka płuca z mutacją HER2 po takie leki. Dr Sowa wskazuje na jeszcze inny przykład: – Podanie leków z grupy inhibitorów ALK przynosi dobre efekty u chorych z tą mutacją przy raku płuca i innych nowotworach. Ale leki te są zarejestrowane tylko do leczenia raka płuca, dla innych przypadków – jeszcze nie.
Kiedy będą? Zanim zmieni się sposób rejestracji leków, trzeba przeprowadzić badania kliniczne. Trudno jednak liczyć na procedurę, do której trzeba zaangażować setki pacjentów, kiedy poszczególne mutacje dotyczą dużo węższych grup i dla każdej warto dobrać leczenie celowane (mutacje HER2 w raku płuca ma 3 proc. chorych, rearanżacje genu ALK w tym nowotworze – 5 proc., a w raku piersi – 2 proc.). Dziś żaden urząd nie wydałby pozytywnej rekomendacji dla leku przebadanego u kilkunastu osób. – Dlatego coraz powszechniejsze stają się tzw. koszykowe badania kliniczne – mówi prof. Jacek Jassem z Kliniki Onkologii i Radioterapii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. – Przyjmowani są do nich chorzy nie na jeden nowotwór, lecz z jedną zmianą molekularną. A więc w tym samym koszyku gromadzimy chorych na nowotwory różnych narządów, ale z identyczną mutacją.
By uprościć tę standardową procedurę – którą stworzono w czasach, kiedy o sekwencjonowaniu genomu nikt nie myślał – w Stanach Zjednoczonych powstała firma Flatiron Health, zajmująca się analizą szczegółowych danych z praktyki klinicznej na temat skuteczności eksperymentalnych terapii, stosowanych poza zarejestrowanymi wskazaniami u chorych, którzy nie uczestniczyli w badaniach klinicznych. – Są to dane na tyle wiarygodne, że FDA, czyli instytucja dopuszczająca nowe leki na rynek amerykański, podjęła już z tą firmą współpracę – informuje dr Sowa. – Po to, aby poznać rzeczywistą skuteczność w praktyce i przyspieszyć rejestracje leków tylko na podstawie doświadczenia klinicznego, które dotyczy nielicznych grup pacjentów.
Takie nieoczekiwane związki wykrytych w genach mutacji z rezultatem leczenia, na podstawie których powstają atlasy molekularne nowotworów i ich rejestry, będą już niedługo napędzały rozwój całej onkologii i biotechnologii.
Nadzieja w nauce
Prof. Rafał Dziadziuszko nie ukrywa, że przełomowy etap, w jaki wchodzi współczesna onkologia i wszechstronne profilowanie genomowe, wymusi na lekarzach jego specjalności konieczność oswojenia z genetyką: – Ja akurat jestem jej pasjonatem. Samodzielnie potrafię zinterpretować wiele zaburzeń genetycznych, ponieważ zajmowałem się tym za granicą i było to przedmiotem mojej pracy badawczej przez wiele lat.
Inni muszą się szybko uczyć. Skończyły się czasy, kiedy przy rozpoznawaniu raka wystarczyła interpretacja wycinków tkanek i opinia histopatologa. – Onkolog powinien wiedzieć, jakie są konsekwencje obecności mutacji w genomie – podkreśla prof. Dziadziuszko. Oczywiście powinien też współpracować z genetykami. Prof. Krystian Jażdżewski marzy o standardzie, jaki zna ze Stanów Zjednoczonych: – Co piątek przy jednym stole siadają: chirurg, onkolog, radiolog, biotechnolog i genetyk. Każdy przypadek analizowany jest pod różnymi kątami. Dzięki takim spotkaniom onkolodzy i chirurdzy wiedzą o genetyce więcej, niż wyczytaliby z książek.
Te konsylia są również okazją do zrozumienia ograniczeń, jakie mogą dotyczyć nawet najdoskonalszych badań diagnostycznych. Nowoczesnego sekwencjonowania genomu również – na przykład niektóre zaburzenia mogą nie być dobrze widoczne lub wymagają odpowiedniego przefiltrowania przez bioinformatyków. – A zatem ośrodek, który przeprowadza takie badanie, powinien mieć doświadczenie i bardzo dobrze zorganizowaną kontrolę jakości – podkreśla prof. Jażdżewski. A inni rozmówcy nie ukrywają, że właśnie z tym są w Polsce największe problemy, gdyż certyfikacja laboratoriów diagnostycznych wciąż pozostawia wiele do życzenia: – W pracy badawczej sprawdzają się doskonale, ale na poziomie codziennej analityki musimy mieć wciąż ograniczone zaufanie.
Dlatego niektórzy wolą wysyłać fragment tkanki guza pobrany podczas biopsji za granicę, na przykład do Niemiec lub USA. Takie placówki, jak np. Foundation Medicine z Cambridge koło Bostonu i Penzberg w Bawarii, mają dłuższe doświadczenie przy wykonywaniu profilowania genomowego, choć trzeba liczyć się z większymi kosztami. Ale prof. Krystian Jażdżewski nie ma kompleksów: – U nas w Warsaw Genomics cena profilowania, w którym możemy przebadać 380 genów mających znaczenie w onkologii, to obecnie 6 tys. zł. Za granicą za to samo trzeba zapłacić 20 tys.
Chemioterapia inaczej
Chociaż wraz z upowszechnieniem ta metoda będzie tanieć, niektórzy stawiają pytanie, czy koncentracja na genetyce raka nie zaprowadzi nas jednak w ślepy zaułek? Bo personalizacja leczenia jeszcze nie zawsze przynosi oczekiwane efekty. Nie wiadomo, co się za tym kryje: niepełna wiedza o mutacjach czy też biologia nowotworów? – Guz to jest jednak złożony układ, który ma w swojej strukturze różne klony komórkowe, a tym samym odmienne cele molekularne – mówi dr Adam Kiciak, chirurg oraz członek zarządu NanoGroup SA, polskiej spółki grupującej start-upy biotechnologiczne skoncentrowane na onkologii. – Może się zdarzyć, że leki skierowane przeciwko komórkom pobranym w trakcie biopsji będą nieaktywne wobec innych w tym samym guzie.
Jeśli więc nawet uda się dzięki profilowaniu genetycznemu namierzyć cel i w niego trafić, to często bywa, że pojawiają się nowe, jeszcze niepoznane kłopoty, przez które choroba daje o sobie znać na nowo. Jeśli w każdym guzie celów molekularnych może być kilka – czy dla wszystkich uda się odkryć właściwą amunicję? A co z pacjentami, u których z różnych powodów nie da się wykryć mutacji? Jakie zastosować u nich leki, skoro lekarze skupiać się będą na pojedynczych wskazaniach dla wyraźnie wyodrębnionych subpopulacji? – Szansą może być ulepszenie technologii podawania cytostatyków – mówi dr Kiciak, którego firma nad tym właśnie pracuje. – Chemioterapia jest dużo tańsza niż leki celowane. Gdyby ją udoskonalić, mogłaby nadal być akceptowaną formą kuracji dla tysięcy chorych, których nie stać na drogie leczenie spersonalizowane.
Naukowcy z Politechniki Warszawskiej wpadli więc na pomysł, aby klasyczne cytostatyki podawać do organizmu w specjalnych polisacharydowych otoczkach. Dzięki nim lek uwalniany jest dopiero w pobliżu komórek rakowych, oszczędzając inne, zdrowe – co jest dziś niemożliwe przy klasycznej chemioterapii, która porównywana do nalotów dywanowych niszczy wszystkie szybko dzielące się komórki organizmu i dlatego wywołuje liczne działania niepożądane. – Nasz innowacyjny system transportu cytostatyków wykorzystuje dwie cechy, dość powtarzalne w nowotworach: upośledzenie ścian naczyń krwionośnych w obrębie guza oraz metabolizm beztlenowy komórek rakowych, który wymaga dużej ilości glukozy – tłumaczy dr Kiciak.
Dlatego opatentowana przez Polaków i jedyna obecnie na świecie technologia zamykania dobrze znanych leków w cukrach nieprzekraczających średnicy 100 nanometrów, sprawia, że swobodnie przechodzą one przez „przeciekającą” ścianę naczyń do guza. Zakwaszenie środowiska wokół nowotworu, a więc niskie pH, powoduje, że lek samoistnie i szybko uwalnia się z otoczki. – Wyniki prób na zwierzętach są obiecujące i będziemy je kontynuować, aby uzyskać komplet wyników niezbędnych do rozpoczęcia badań u ludzi – zapowiada dr Adam Kiciak, licząc na to, że przy zapewnieniu źródeł finansowania uda się wprowadzić nową technologię na rynek już w ciągu najbliższych 3–4 lat. – To będzie rewolucja dla pacjentów, którzy niezależnie od rozwoju medycyny personalizowanej, opartej na profilu genetycznym, mogą pozostać przy tradycyjnej i efektywnej chemioterapii.
Zdaniem większości ekspertów za wyleczenie choroby nowotworowej nie powinniśmy dziś uważać całkowitego wybicia komórek rakowych, lecz doprowadzenie do sytuacji, kiedy pacjent – otrzymując bezpieczne leczenie przez długie lata – trzyma raka w ryzach, by nie skracał mu on życia ani nie obniżał jego jakości. Udało się to osiągnąć już przy niektórych postaciach białaczek, więc czas na inne nowotwory. Na naszych oczach onkologia zmienia swoje oblicze. Dobrze, że i w Polsce widać efekty tego przełomu.