Za protoplastę uważa się Chodkę Juriewicza (brak dat urodzin i zgonu), którego syn Iwan Chodkiewicz (zm. 1484 r.) odgrywał znaczącą rolę na Litwie, m.in. dowodził wojskami posiłkowymi podczas wojny trzynastoletniej toczonej przez Polskę z Zakonem Krzyżackim. Następnie objął urząd starosty łuckiego oraz wojewody kijowskiego. Po zdobyciu Kijowa przez Tatarów w 1484 r. trafił do niewoli i wkrótce zmarł.
Jedyny syn wojewody Aleksander Chodkiewicz (1457–1549) przeniósł się na północ Litwy, co ułatwiało mu objęcie funkcji wojewody nowogródzkiego oraz dzierżawienie kilku starostw. Udało mu się uczynić Chodkiewiczów jednym z najzamożniejszych rodów na Litwie. Jego trzej synowie – Hieronim (ok. 1500–61), Grzegorz (ok. 1513–72) i Jerzy (1524–69) – zostali założycielami trzech linii rodu (brzostowickiej, bychowskiej i supraskiej), które w sumie uczyniły Chodkiewiczów potęgą niemal równą Radziwiłłom.
Hieronim sprawował urzędy kasztelana wileńskiego oraz starosty żmudzkiego. Z racji talentów dyplomatycznych i językowych wielokrotnie uczestniczył w zagranicznych poselstwach do Rzymu i Wiednia. Doceniając jego osobę, cesarz Ferdynand I nadał mu tytuł hrabiego Świętego Cesarstwa Rzymskiego, a król Zygmunt August zatwierdził ten tytuł dla całego rodu. Wówczas doszło do zmiany rodowego herbu – do Kościesza dodano Gryfa z szablą. Hieronim jako pierwszy z Chodkiewiczów przeszedł z prawosławia na kalwinizm.
Jego brat Grzegorz okazał się znakomitym dowódcą podczas wojen Litwy z Moskwą i otrzymał w 1566 r. buławę hetmana wielkiego litewskiego, wcześniej zostawszy wojewodą kijowskim oraz witebskim. Wśród magnatów litewskich wyróżniał się entuzjazmem dla trwałej unii z Koroną. Blisko współpracował przy tworzeniu jej założeń z królem Zygmuntem Augustem.