Wojny i pokoje. Dla ochrony przed zagrożeniem ze strony Persów na wschodniej granicy cesarstwa, począwszy od Dioklecjana (284–305), budowano system obronny. Między Hauranem w południowej Syrii a Synajem powstała strefa bezpieczeństwa, z drogami wojskowymi, fortecami i wieżami. Zbudowano i wzmocniono licznymi fortami słynną drogę z Damaszku przez Palmyrę do Sury. Kolejne umocnienia wzniesiono za Anastazjusza (491–518), rozbudowując fortyfikacje Teodozjopola i wznosząc Darę-Anastazjopol naprzeciwko perskiej fortecy w Nisibis.
W V w. nastąpiło złagodzenie napięcia między Persją a Bizancjum. Obie strony były żywotnie zainteresowane ochroną granicy Kaukazu i dzieleniem kosztów obrony. Kolejne stulecie upłynęło jednak pod znakiem kilku konfrontacji zbrojnych. Otwarta wojna wybuchła za panowania Justyna I (518–527) i trwała aż do 532 r. Zawarty wówczas wieczysty pokój został zerwany już wiosną 540 r. W 557 r. obie strony uzgodniły ogólne zawieszenie broni, ale dopiero jesienią 562 r. został zawarty formalny pokój. Sojusz Justyna II (565–578) z Turkami z jednej i rozciągnięcie wpływów perskich aż do Jemenu z drugiej strony doprowadziło do nowych napięć i wznowienia walk w 572 r., w których obie strony ponosiły ciężkie straty. Dopiero obalenie szacha Hormizdasa IV przez zbuntowanego wodza Bahrama Czobina dało Bizantyńczykom szansę na sukces. Syn Hormizdasa Chosroes II Parwez był zmuszony poprosić o pomoc cesarza Maurycjusza (582–602). Dzięki wsparciu bizantyńskiemu odzyskał tron, a ceną była zgoda na zawarcie traktatu pokojowego na warunkach korzystnych dla Konstantynopola.
Gdy w 602 r. Fokas obalił Maurycjusza, szach wykorzystał to, by odzyskać utracone terytoria, a równocześnie wystąpić w roli szlachetnego mściciela swego cesarskiego ojca.