Został dominikaninem wbrew woli ojca, który widział go raczej w intratnej profesji medyka. Początkowo nie wzbudził we Florencji zachwytu jako kaznodzieja. Dopiero kiedy w 1491 r. został przeorem klasztoru San Marco, raptownie zyskał na popularności. Piętnował rozpustę, pychę i chciwość Florentyńczyków, przestrzegając, że grzeszne miasto upadnie jak Niniwa pod ciosami nowego Cyrusa – króla Francji Karola VIII. Uważał się za proroka, przemawiającego głosem Boga. Jego sławę ugruntowała śmierć Lorenzo de’Medici, którą trafnie przepowiedział, oraz nadejście wojsk Karola VIII.
Po wypędzeniu Medyceuszy doprowadził do ogłoszenia Chrystusa królem Florencji i przez cztery lata faktycznie władał miastem. Pod wpływem jego kazań przeprowadzono reformę podatkową, zniesiono świeckie święta, uchwalono surowe prawa przeciwko zbytkowi i powołano złożoną z dzieci i młodzieży policję obyczajową, która wdzierała się do domów w poszukiwaniu zakazanych niemoralnych dzieł sztuki, kosztowności i zbytkownych strojów. Zdobycz publicznie palono na tzw. stosach próżności, na których spłonęło wiele florenckich dzieł sztuki.
Savonarola nie usłuchał Aleksandra VI, kiedy papież wezwał go do Rzymu, żeby wytłumaczył się ze swoich objawień. Papież zakazał więc Savonaroli głoszenia kazań – czemu dominikanin się nie podporządkował – i obłożył Florencję interdyktem. W mieście, rozrywanym walkami frakcji, narastał opór przeciwko mnichowi, zwłaszcza odkąd Savonaroli nie powiodła się próba ognia, którą zaproponował mu pewien franciszkanin, żeby mógł dowieść swojej racji. Wreszcie tłum wdarł się do klasztoru San Marco, pochwycił przeora i jego dwóch współbraci. Savonarolę skazano na śmierć, powieszono i spalono.